A cura della Dott.ssa Francesca Burzacca
La p53 è una proteina nota come “guardiana” del genoma, perché coordinando dei sistemi di regolazione cellulare, protegge la cellula da danni del DNA che potrebbero innescare lo sviluppo di un tumore. Identificata nel 1979, la p53 è oggi uno dei soppressori tumorali più famosi.
Normalmente, la sua concentrazione nelle nostre cellule è bassa, ma quando queste sono sotto stress o subiscono un’alterazione, la biosintesi della p53 viene aumentata, perché possa essere bloccata la replicazione del DNA e consentita la sua riparazione; se il danno è irreparabile, la p53 diventa “superattiva” e manda le cellule incontro all’apoptosi, vale a dire al “suicidio” cellulare.
Il gene che codifica per la proteina può però mutare a causa di fattori ambientali (come le aflatossine, i raggi UV e le fitoemoagglutinine) o essere ereditato mutato; esistono diverse mutazioni e i mutanti che ne derivano differiscono tra di loro nella struttura e/o nella stabilità, risultando completamente inattivi o con funzionalità aberranti.
L’inattivazione può derivare anche dalla sovraespressione di alcuni regolatori negativi di p53: in questi casi, il gene non è mutato, la proteina è intatta, ma inattivata dalle molecole inibitrici della funzionalità. A prescindere dalla causa, l’inattivazione o l’alterazione di p53 è responsabile approssimativamente del 50% dei tumori umani, tumori che si rivelano peraltro molto aggressivi.
Tra i vari approcci terapeutici, uno molto ambizioso mira alla correzione della mutazione Y220C, che è presente in più dell’1% di molti tumori solidi (ovarico, pancreatico, mammario, gastro-esofageo, polmonare e quelli del colon-retto) e che ogni anno, globalmente, contribuisce a più di 125.000 casi di cancro.
La mutazione genera una tasca in p53, inducendo nella proteina una marcata instabilità conformazionale a 37 °C, con successiva perdita di legame con il DNA. Allo scopo di ripristinare la forma wild-type e, di conseguenza, l’attività oncosoppressiva, è stata progettata da PMV Pharma una piccola molecola, chiamata “Rezatapopt”, che ha come bersaglio la cavità.
Studi preclinici in vitro hanno dimostrato che il legame di Rezatapopt alla tasca strutturale è altamente selettivo; studi in vivo hanno mostrato invece una marcata soppressione della crescita tumorale, confermando la molecola come possibile riattivatore della p53, e indicato un’elevata tollerabilità.
Successivamente, Rezatapopt è stato valutato anche clinicamente con l’obiettivo sia di trovare una dose adeguata sia di valutare la combinazione con un altro farmaco: la molecola, somministrata oralmente a pazienti con tumori solidi pretrattati, aventi la mutazione Y220C, è risultata ancora una volta efficace, tollerabile e sicura, dimostrandosi letale per la cellula tumorale, ma inerte per i tessuti sani.
Grazie a questi risultati, Rezatapopt è attualmente in arruolamento per la fase 2. L’avanzamento nella sperimentazione attesta che la proteina p53 può essere un target farmacologico concreto nella terapia contro il cancro.
Fonti
Ringraziamenti
