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Intestino e tiroide: dal foglietto embrionale all’autoimmunità d’organo

M.Sorrentino, A. Veccia ,G.Ragozzino.

Dipartimento di Scienze e tecnologie ambientali, biologiche e farmaceutiche,Università della Campania, I-81100 Caserta, Italia

Già nel 400 a.C, Ippocrate affermò che “Tutte le patologie originano dall’intestino”, poiché probabilmente si era già accorto di come un’alimentazione non corretta, potesse contribuire negativamente sulla salute. Negli anni, numerosi studi, hanno riscontrato cambiamenti morfologici nelle cellule dell’epitelio intestinale, aumentata permeabilità intestinale e infiltrazione dei linfociti intraepiteliali in pazienti con varie tipologie di malattie autoimmuni quali: diabete di tipo 1 (1) Sclerosi Multipla, Artrite Reumatoide, Malattie Infiammatorie Intestinali (IBD), Tiroidite di Hashimoto (2) dimostrando un coinvolgimento dell’intestino e della microflora intestinale alterata in queste patologie.

Durante l’epoca di sviluppo embrionale, l’epitelio di rivestimento e ghiandolare del tubo digerente, il fegato, le vie biliari e il pancreas, le vie respiratorie, la vescica, l’uretra e la prostata, la tiroide ,il timo e le paratiroidi e le cellule delle linee germinali di ovociti e spermatozoi  originano dallo stesso foglietto embrionale : l’Endoderma, il primo foglietto germinativo che genera tutti i tessuti e gli organi più antichi.

E’ inevitabile dunque che avendo la stessa origine , questi organi e tessuti siano strettamente connessi anche nell’adulto, per cui quando c’è una patologia autoimmune diretta contro uno di essi, inevitabilmente ciò viene avvertito anche al livello degli altri organi.(22)

In questo articolo focalizzeremo la nostra attenzione sulla malattia autoimmune endocrina della tiroide più frequente al mondo: la Tiroidite di Hashimoto (HT) che interessa dal 5 al 15 % della popolazione femminile e dall’1 al 5 % della popolazione maschile (3). E’ causata da un processo infiammatorio che porta alla distruzione dei follicoli della tiroide ed è caratterizzata da infiltrazione di cellule mononucleate intratiroidee e produzione di autoanticorpi contro la tireoglobulina e la perossidasi tiroidea (4).

EZIOPATOGENESI

Negli ultimi anni, un numero crescente di studi ha dimostrato che i fattori ambientali, sono fondamentali per innescare la tiroidite di Hashimoto in individui geneticamente predisposti. I fattori che contribuiscono all’eziopatogenesi della malattia sono:

  • La disbiosi indicata come uno dei principali attori nell’interazione autoimmunità intestinale e tiroidea (6,7). Alcuni dati presenti in letteratura hanno infatti suggerito, che la disbiosi potrebbe influenzare la sintesi e il metabolismo degli ormoni tiroidei (8), e che i batteri intestinali potrebbero persino deiodinare gli ormoni tiroidei, influenzando così i livelli sierici di questi ormoni, con conseguente perdita di tolleranza agli auto-antigeni (tra cui la tireoglobulina)  ed  autoimmunità .
  • l’enteropatia con aumentata permeabilità intestinale (leaky gut syndrome) e la conseguente infiltrazione linfocitaria intraepiteliale (9)

I disturbi del microbiota, possono dunque portare a una alterazione della funzione tiroidea, innescando una condizione autoimmune che conosciamo come tiroidite di Hashimoto. Nello stesso tempo, una scarsa funzionalità tiroidea, può portare ad un’infiammazione sistemica e a impoverire la salute dell’intestino. Infatti, alla tiroidite di Hashimoto, la causa più comune di ipotiroidismo, si associano malattie autoimmunitarie come: malattie infiammatorie croniche dell’intestinocirrosi biliare primitiva, anemia perniciosadiabete  e  celiachia.

SINTOMI CORRELATI 

Nell’ipotiroidismo si riscontra un’ alterata motilità dell’esofago e, in particolare (10) dello sfintere esofageo inferiore, con conseguente reflusso gastro-esofageo. In numerosi pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto, si possono osservare anche meccanismi autoimmunitari che, danneggiano le cellule parietali responsabili della produzione di acido. Per quanto riguarda la motilità dello stomaco, l’alterazione che si può osservare nell’ipotiroidismo è il rallentamento dello svuotamento del contenuto dello stomaco verso il duodeno. Studi che hanno valutato i meccanismi alla base di queste alterazioni, hanno dimostrato che esse non dipendono da problemi di trasmissione degli stimoli, quanto piuttosto da una ridotta risposta delle cellule dei muscoli presenti nella parete dello stomaco agli stimoli che essi ricevono. Il rallentato svuotamento dello stomaco, si traduce in dispepsia, tale condizione si è vista migliorare trattando l’ipotiroidismo. La stipsi conclamata, o comunque una riduzione del numero giornaliero delle evacuazioni, si può osservare nelle persone con ipotiroidismo, mentre è di riscontro molto più raro il megacolon, cioè un quadro caratterizzato da una dilatazione patologica del colon. Non sono stati definiti con precisione i meccanismi che legano questa alterazione alla ridotta funzione della tiroide. Nell’ambito delle disfunzioni gastrointestinali annoveriamo anche la disfagia, cioè la difficoltà a “mandare giù” il cibo. Infine, in alcune casistiche di pazienti ipotiroidei, si è rilevata una alterazione della componente del microbiota, consistente in un aumento anomalo dei microrganismi patogeni che lo compongono e ad un’alterata permeabilità intestinale. Insieme al tessuto linfoide associato all’intestino e alla rete neuroendocrina, la barriera epiteliale intestinale, con le sue giunzioni intercellulari strette, controlla l’equilibrio tra tolleranza e immunità. La zonulina è l’unico modulatore fisiologico delle giunzioni intercellulari strette descritto finora, essa è coinvolta nel traffico di macromolecole e, quindi, nella tolleranza / equilibrio della risposta immunitaria. Quando la via della zonulina è deregolata in individui geneticamente suscettibili, possono verificarsi disordini autoimmuni. Questo nuovo paradigma sovverte le teorie tradizionali che stanno alla base dello sviluppo di queste malattie e suggerisce che questi processi possano essere arrestati se si impedisce l’interazione tra geni e fattori scatenanti ambientali, ristabilendo la funzione di barriera intestinale dipendente dalla zonulina. È interessante notare che i sintomi dell’ipotiroidismo e della celiachia spesso si sovrappongono (Tabella 1), ed entrambi condividono aspetti ambientali, patologici, immunogenici, ormonali, sierologici e genetici ( 11,12,13).

Tabella 1

Caratteristiche cliniche condivise tra la malattia autoimmune della tiroide e la celiachia.

Sintomo / segno Celiachia Tiroidite di
Hashimoto
Malattia di
Graves
Peso Perdita Guadagno Perdita
Movimento intestinale diarrea /
stitichezza
Stipsi Diarrea
Dolore alle
articolazioni /
alle ossa
+ / + +/-, ipotonia Debolezza
muscolare
Fatica /
stanchezza
+ + +
Psicologia Depressione,
ansia
Depressione Ansia,
nervosismo,
irrequietezza,
difficoltà di
concentrazione
La perdita
di capelli
+ + +/- alopecia
Infertilità
+ + +
Aborto
Spontaneo
+ + +
Aumento di
altre malattie
autoimmuni
+ + +

PERCORSI IMMUNITARI CONDIVISI DA TIROIDITE DI HASHIMOTO(HT) E CELIACHIA(CD).

Entrambe le malattie (HT e CD) condividono molte vie immunopatologiche: infiammazione cronica distruttiva in atto e infiltrazione mononucleare degli organi bersaglio, predominanza della risposta di cellule T helper -1, incluse le citochine associate IL-18 e INF-γ. 

 ANTICORPI ANTITRANSGLUTAMINASI TISSUTALE (TTG) E DISFUNZIONE TISSUTALE TIROIDEA

Gli tTg ( anticorpi antitransglutaminasi tissutale) , sembrano essere coinvolti nella patogenesi della autoimmunità tiroidea attraverso il legame ai follicoli tiroidei e alla matrice extracellulare in pazienti con CD, rinforzando così la correlazione intestino-tiroide (7,14). 

TIROIDITE DI HASHIMOTO E GLUTINE

Secondo la bibliografia medica internazionale la Tiroidite di Hashimoto (HT) e la malattia celiaca (CD), sono chiaramente associate (15,16-17). Questo potrebbe essere spiegato in parte dall’aumentata immunosensibilità dei pazienti celiaci, come parte di una sindrome poliendocrina autoimmune (APS), dalla carenza di elementi chiave come selenio e iodio a causa di malassorbimento (18, 19) o da autoanticorpi che hanno come tessuto bersaglio la tiroide e l’intestino (20). Una metanalisi più recente indica come, tutti i pazienti con HT dovrebbero essere sottoposti a screening per CD, a causa della correlazione tra queste due patologie (21).In conclusione, conoscenze attuali indicano il preminente ruolo della dieta sullo stato autoimmune e sul decorso clinico di pazienti con  tiroidite di Hashimoto (HT). Adeguati livelli sierici di iodio, Selenio e vitamina D, in pazienti con HT sono necessari ed una oculata  integrazione è consigliata in caso di carenza di questi micronutrienti e vitamine. Per la crescente associazione tra HT e CD con altre malattie autoimmuni, è consigliabile una dieta a ridotto contenuto di glutine.

BIBLIOGRAFIA:

  1. (Maurano et al ., 2005; Bosi et al ., 2006; Lee et al., 2010)
  2. (Cindoruk et al ., 2002, Sasso et al ., 2004)
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  5. Leaky gut and autoimmune diseases A Fasano – Clinical reviews in allergy & immunology, 2012 – Springer).
  6. Does the gut microbiota trigger Hashimoto’s thyroiditis? Mori K, Nakagawa Y, Ozaki H Discov Med. 2012 Nov; 14(78):321-6.
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  9. Gut-thyroid axis and celiac disease Aaron Lerner, Patricia Jeremias,2  and Torsten  Matthias
  10.  Thyroid Hormone Regulation of Metabolism; Physiological Reviews, 2014 Apr; 94(2): 355–382.
  11.  Mormile R. Celiac disease and Hashimoto’s thyroiditis: a shared plot?International Journal of Colorectal Disease
  12.  Zhernakova A Withoff S Wijmenga C. Clinical implications of shared genetics and pathogenesis in autoimmune diseases. Nature Reviews Endocrinology
  13. Lerner A Matthias T. Autoimmune thyroid diseases in celiac disease: if and when to screen?International Journal of Celiac Disease.
  14. Tissue transglutaminase antibodies in individuals with celiac disease bind to thyroid follicles and extracellular matrix and may contribute to thyroid dysfunction.Naiyer AJ, Shah J, Hernandez L, Kim SY, Ciaccio EJ, Cheng J, Manavalan S, Bhagat G, Green PH Thyroid. 2008 Nov;
  15. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune       diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med 2010; 123: 183.e1-9.
  16. Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol 2016; 22: 8472-9
  17.  Tuhan H, Ik S, Abac A et al. Celiac disease in children and adolescents with Hashimoto Thyroiditis. Turk Pediatri Ars 2016; 51: 100-5.
  18.  Stazi AV, Trinti B. Selenium deciency in celiac disease: risk of autoimmune thyroid diseases. Minerva Med2008; 99: 643-53.
  19. Stazi AV, Trinti B. Selenium status and over-expression of interleukin15 in celiac disease and autoimmune thyroid diseases. Ann Ist Super Sanita2010; 46: 389-99.
  20. Naiyer AJ, Shah J, Hernandez L et al. Tissue transglutaminase antibodies in individuals with celiac disease bind to thyroid follicles and extracellular matrix and may contribute to thyroid dysfunction. Thyroid 2008; 18: 1171-8.
  21. Roy A, Laszkowska M, Sundström J et al. Prevalence of celiac disease in patients with autoimmune thyroid disease: a meta-analysis. Thyroid 2016; 26: 880-90.
  22.  http://www.attivazionibiologiche.info/articoli/foglietti-embrionali.html).

INTESTINO PERMEABILE O A SCOLAPASTA

E IL RUOLO DELL’ALIMENTAZIONE

Dott.ssa Emanuela Simone PhD

Il titolo già ci suggerisce una condizione intestinale particolare: quando si pensa al tratto gastro intestinale, si immagina un tubo che originando dalla bocca arriva fino al retto e quindi all’ano. Un lungo percorso che ci consente la digestione degli alimenti e l’espulsione degli elementi di scarto come feci.

In realtà l’intestino è molto più di questo, basti pensare che è denominato “secondo cervello” e che in esso risiede il 70 % del sistema immune.

La sua complessa struttura consente di formare una barriera che da un lato permette l’assorbimento delle sostanze nutritive e la regolazione elettrolitica, dall’altro evita la penetrazione di agenti tossici o microrganismi patogeni pur consentendo la sopravvivenza della flora batterica. Quando l’integrità della barriera è compromessa, si parla di “Leaky gut”, o intestino permeabile o intestino a scolapasta (come dico io)

 Così il passaggio di elementi indesiderati, tra i quali piccoli frammenti di cibo non del tutto digeriti, microrganismi ecc, genera una situazione di infiammazione che si ripercuote a livello sistemico.

LA BARRIERA INTESTINALE

L’intestino non è quindi semplicemente un tubo ma la capacità di barriera si sviluppa su più livelli (immagine 1):

Livello I : Barriera Fisica

La capacità di fungere da barriera selettiva avviene primariamente per la presenza delle cellule intestinali (denominate enterociti) che insieme ad altre cellule intestinali (le mucipare, le cellule di Paneth, le cellule M, le enteroendocrine, cup cells, and tuft cells) formano un “pavimento”. Possiamo immaginare queste cellule come dei mattoni forati uno di fianco all’altro. Attraverso i fori passano in maniera selettive le sostanze nutritive (passaggio transcellulare), ma non solo, questi “mattoni” sono tenuti ai lati da dei tiranti, le Giunzioni strette, formate da proteine (occludine, zonuline, claudine, molecole di adesione) la cui presenza regola il passaggio di ulteriori sostanze (passaggio paracellulare).

Della componente fisica fa parte anche il muco prodotto dalle cellule intestinali stesse che fa da interfaccia tra l’epitelio e la flora batterica. È come se sul pavimento di mattoni, ci fosse la presenza di un gel sopra cui è adesa la popolazione di microrganismi “buoni”. Un gel composto da zuccheri, anticorpi, enzimi, lattoferrina, in grado di nutrire il microbiota e il cui spessore è regolato dai microrganismi stessi.

Livello II : Barriera Biochimica

Questa è costituita proprio dalla presenza di molecole, ad azione antimicrobica nel lume intestinale e nel gel di muco, che formano una rete in grado di ridurre il carico di batteri che colonizzano l’intestino, limitando anche le possibilità di contatto tra gli antigeni e le cellule ospite.

Livello III : Barriera Immunologica

Questo livello di difesa è dato dalla organizzazione del sistema immunitario alla base delle cellule intestinali, dal lato basale, dove le cellule B e T, con le cellule dendritiche, e i neutrofili regolano la risposta immunitaria producendo anticorpi e secernendo citochine. In realtà la capacità immunologica inizia già nel lume dove vi è la presenza di immunoglobuline di tipo A e da cellule (GAPs) in grado di “avvertire” la presenza di patogeni evitando che passino dal lato del lume intestinale verso la parte basale.

C’è quindi un delicato equilibrio che regola la capacità di difesa verso elementi dannosi e la tolleranza verso ciò che è innocuo. Quando però uno dei livelli della barriera è alterato, è come se si creassero dei buchi tra i “mattoni del pavimento che non vengono più tenuti insieme adeguatamente dai tiranti” La condizione di leaky Gut permette così il passaggio dal lume intestinale verso la parte basale di batteri anche commensali “buoni”, dei loro prodotti metabolici, di frammenti vari tra i quali piccole frazioni alimentari, con alterazione delle popolazioni microbiche e attivazione del sistema immune.

Tutto ciò è stato correlato a patologie non solo proprie del sistema Gastrointestinale come la sindrome del colon irritabile e la Celiachia ma anche altre patologie: Diabete I, Lupus, Patologie della pelle, patologie Epatiche e del SNC ( Depressione, alzheimer, autismo) (immagine 2)

Per la correlazione autismo – intestino permeabile puoi leggere l’articolo http://www.scienzintasca.it/la-correlazione-esistente-fra-il-microbiota-intestinale-alterato-lalterata-permeabilita-intestinale-e-lautismo/

ALIMENTI NELLA LEAKY GUT

Il cibo non è solo fonte di nutrienti ma modula le funzioni fisiologiche del corpo e questo è specialmente vero nell’intestino, dove il cibo e i suoi nutrienti interagiscono continuamente con gli elementi del sistema gastrointestinale regolandone le attività di trasporto, la permeabilità, l’espressione di enzimi, le funzioni immunitarie e la composizione del microbiota.

Le giunzioni strette (i tiranti tra i mattoni sopra descritti), come detto, sono formate da una rete di proteine (occludine, zonuline, claudine ecc). Queste strutture non sono fisse ma dinamiche e la loro “forma” è indotta da stimoli interni ed esterni all’organismo.

Tra le componenti alimentari, l’aminoacido glutammina è in grado di migliorare la funzionalità della barriera prevenendo anche gli effetti distruttivi dell’alcool sulla barriera stessa. Allo stesso modo alcuni frammenti proteici derivati dai latticini, le β-caseine e le β-lattoglobuline, la vitamina D, i flavonoidi quercitina, miricetina, kaempferolo, agendo sulle proteine delle giunzioni, riducono la permeabilità rinforzando la barriera intestinale.

Altri elementi quali l’alcool, la carenza di zinco, acidi grassi a catena media (acido caprico e laurico), il chitosano, possono contribuire all’aumento della permeabilità intestinale.

L’obesità, dovuta allo stile di vita occidentale con la così detta “western diet”, ricca in grassi saturi e zuccheri raffinati, altera la barriera intestinale e la composizione microbiota.

Le patologie metaboliche collegate alla obesità come la il fegato grasso, il diabete 2, potrebbero originare proprio dalla infiltrazione dei microrganismi e dei loro prodotti, endotossine, attraverso la barriera danneggiata con attivazione di una infiammazione continua ma di bassa entità che può arrivare ad altri organi quali fegato, muscoli, cuore (immagine3).

Negli ultimi anni sta sempre più emergendo quindi la necessitò di capire come modulare e riparare la danneggiata permeabilità intestinale tramite uso di pro e prebiotici, protocolli alimentari come la FODMAP, uso di immuno-modulatori, flavonoidi, acidi grassi a catena corta.

COME SI MISURA LA PERMEABILITA’ DELLA BARRIERA INTESTINALE

Per la valutazione della integrità dell’intestino si ricorre a test che ricerchino nelle urine, nelle feci, nel sangue, molecole che normalmente non oltrepassano la barriera (determinati zuccheri o endotossine di batteri) o che provengono dalla attività del sistema immunitario attivato localmente nell’intestino. Seppur esistano diverse analisi che si possono effettuare, solo poche sono quelle solitamente utilizzate:

Test degli zuccheri : Questo si basa sulla somministrazione di determinati zuccheri quali lattulosio, mannitolo, Saccarosio, Sucralosio, in grado di penetrare la barriera in modo selettivo in base alla loro dimensione. Molecole piccole, come il mannulosio, passano l’intestino anche se esso è integro; molecole più grandi non passano la barriera, a meno che essa non sia danneggiata. La presenza di essi nelle urine, il loro rapporto, è indice non solo dello stato intestinale ma da indicazione anche di quale regione sia alterata.

Il lattulosio rappresenta lo stato di permeabilità dell’intestino tenue, è infatti degradato dai batteri del colom; Il sucralosio e l’eritritolo danno indicazione dello stato del colon in cui normalmente passano indisturbati; il saccarosio dà la valutazione  della permeabilità dello stomaco e del duodeno, regione intestinale dove e solitamente degradato dalle saccarasi.

Calprotectina Fecale: Come già detto i danni della barriera intestinale causano infiammazione con attivazione del sistema immunitario. I neutrofili attivati ed infiltrati nella mucosa possono essere individuati tramite la presenza dei loro prodotti nelle feci, tra esse quello più promettente è la calprotectina. Una proteina rilasciata dai neutrofili con attività antiproliferativa e antimicrobica.

CONCLUDENDO

Abbiamo quindi visto come l’intestino sia un complesso organo che svolge varie funzioni sia assorbitive che protettive e per poterlo fare si avvale di una barriera sviluppata su tre livelli. L’alterazione della sua integrità coinvolge patologie sia dell’intestino stesso fino alle patologie metaboliche e quelle autoimmuni. Si sta sempre più approfondendo gli interventi per ripristinare la barriera intestinale dopo anche la valutazione del suo stato grazie agli esami a disposizione.

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI:

  1. Bischoff SC, Barbara G et al. Intestinal permeability–a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014 Nov 18;14:189. doi: 10.1186/s12876-014-0189-7.
  2. Mu Q, Kirby J et al. Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2017 May 23;8:598. doi: 10.3389/fimmu.2017.00598. eCollection 2017.
  3. De Santis S, Cavalcanti E et al. Nutritional Keys for Intestinal Barrier Modulation. Front Immunol. 2015 Dec 7;6:612. doi: 10.3389/fimmu.2015.00612. eCollection 2015.
  4. Fukui H. Increased Intestinal Permeability and Decreased Barrier Function: Does It Really Influence the Risk of Inflammation? Inflamm Intest Dis. 2016 Oct;1(3):135-145. doi: 10.1159/000447252. Epub 2016 Jul 20.
  5. Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB. Alterations in intestinal permeability. Gut. 2006 Oct;55(10):1512-20.

“SPLENDIDAMENTE DONNA” CANDIDA: Dall’intestino all’intero organismo

Negli Stati Uniti e in Europa, le infezioni vaginali sono una delle cause più frequenti di visita medica delle donne, e sono il motivo di oltre 10 milioni di visite ogni anno. Le infezioni vaginali da candida sono molto comuni tra le adolescenti e le donne adulte, si stima infatti che il 75% circa delle donne prima o poi nella vita sarà colpita dalla candidosi. Le infezioni vaginali da candida possono causare: dolore, prurito, rossore, perdite vaginali torbide e di colore bianco, dolore durante la minzione e, a volte, macchie bianche sulla pelle della zona vaginale. Vi è uno spaventoso aumento di episodi fra le bambine e le giovanissime, a sottolineare quanto sia una problematica ancora molto sottovalutata e di cui si rende sempre più urgente fare della buona informazione ed educazione sanitaria per le donne di oggi e di domani. La condizione più nota della diffusione della Candida nell’organismo è sicuramente quella della candidosi vaginale. In condizioni normali la vagina contiene famiglie bilanciate di lieviti (tra cui la Candida) e batteri, tra i quali i Lattobacilli che producono sostanze acide, che impediscono una crescita eccessiva di lieviti. Questo equilibrio può rompersi e determinare l’infezione da lieviti, che si manifesta con prurito, bruciore e altri segni e sintomi tipici di infezione. La Candida albicans è il più comune tipo di fungo all’origine delle infezioni vaginali micotiche, anche se talvolta ne sono responsabili altri tipi di Candida. Le infezioni causate da altri funghi possono essere più difficili da trattare e richiedere terapie più aggressive. La candida può proliferare negli ambienti umidi e bui, quindi gli abiti (soprattutto la biancheria intima) troppo stretti o fatti di materiali come il nylon che intrappolano il calore e l’umidità potrebbero favorire la comparsa dell’infezione. In realtà, l’infezione vaginale rappresenta la manifestazione di un’infezione che ha origini ben più lontane, ovvero l’intestino. La Candida è prima di tutto un fungo che colonizza fisiologicamente la mucosa intestinale, rappresenta cioè un commensale che vive normalmente all’interno del nostro intestino assieme a circa 400 specie di microrganismi benefici diversi. E’ quindi un fungo presente in ciascuno di noi, maschi e femmine, sotto forma di lievito innocuo, utile per la digestione dei carboidrati. La sua proliferazione è tenuta costantemente sotto controllo dal sistema immunitario e dalla microflora benefica residente nell’intestino. Nello specifico, una particolare specie di battei chiamata Lattobacilli sorveglia la proliferazione della candida. Il Lactobacillus è un genere di batteri Gram-positivi anaerobi facoltativi o microaerofili di forma bastoncellare. In natura ne esistono almeno 60 specie e costituiscono la maggior parte del gruppo di batteri lattici, così chiamati in quanto la quasi totalità dei loro membri converte il lattosio e altri zuccheri in acido lattico mediante la fermentazione lattica. Sono molto comuni e di solito non patogeni. Negli esseri umani sono presenti nella vagina e nel tratto gastrointestinale, in cui sono simbiotici e costituiscono una piccola parte del microbiota umano. I lactobacilli producono soprattutto acido lattico per fermentazione degli zuccheri, riducendo il pH dell’ambiente in cui crescono, ma anche acido acetico, etanolo, anidride carbonica ed altri composti secondari. L’acidificazione del loro ambiente inibisce la crescita di alcuni microrganismi patogeni. Questa funzione ha riscontro nella vagina, dove il Lactobacillus costituisce il 97%-98% della flora microbica normale ed evita la proliferazione di altri microrganismi mantenendo il pH su valori attorno al 5. La candidosi insorge quando, o per cattiva alimentazione o per terapie antibiotiche, le colonie di Lactobacillus muoiono e il micete Candida albicans, costituente il 2%-3% della flora normale, prolifera eccessivamente. Queste due specie di batteri e miceti, competono l’un l’altro per la stessa fonte di cibo, ovvero gli zuccheri. Così quando la flora di Lattobacilli risulta insufficiente nel contrastare la Candida, questo trovando più cibo disponibile e meno specie batteriche intestinali che la contrastano, prende il sopravvento sugli altri organismi presenti, creando una condizione di disequilibrio intestinale, chiamato anche disbiosi. Nel processo di transizione da microrganismo commensale a microrganismo patogeno, la Candida attua una vera e propria trasformazione del suo aspetto: dalla forma di spora tondeggiante di lievito innocuo e silente che aderisce alle mucose senza lederle, cambia nella forma attiva di ifa, in grado di penetrare e invadere i tessuti fino a raggiungere il torrente sanguigno e i vasi linfatici. La Candida cosi riesce a disseminarsi nell’intero organismo, fino a giungere anche sedi lontane quali la pelle, la cavità orale, le mucose genito-urinarie, divenendo una vera e propria “sindrome da lievito”. Lo sviluppo delle ife, si accompagna oltre alla proliferazione massiva della Candida e alla colonizzazione di mucose e tessuti a livello sistemico, anche alla produzione di molecole pro infiammatorie. Queste molecole svolgono un ruolo importante per la difesa immunitaria, contribuiscono infatti al processo di proliferazione di alcune cellule coinvolte nei processi infiammatori e immunitari dell’organismo da parte delle cellule epiteliali innescando una risposta infiammatoria, che si manifesta con svariati disturbi e sintomi, in particolare a carico degli apparati gastrointestinale, urogenitale, del sistema nervoso e di quello immunitario.

References

Guaschino S, Benvenuti C, SOPHY Study Group. SOPHY project: an observational study of vaginal pH and lifestyle in women of different ages and in different physiopathological conditions. Minerva Ginecol. 2008, 60:1-10

Dieta, microbiota e prevenzione del carcinoma colon-rettale (CRC)

“Siamo quello che mangiamo”. Questa frase è stata confermata da molti studi che hanno dimostrato che la nutrizione ha un alto impatto sul rischio di insorgenza di numerose patologie come quelle cardiovascolari o tumorali. I fattori dietetici sono tra i principali ad avere una maggiore rilevanza nell’evoluzione del carcinoma colon-rettale (CRC). Nella patogenesi del CRC sono coinvolti diversi aspetti inclusi la predisposizione genetica, lo stile di vita, l’età e la presenza di infiammazioni croniche in atto. Solo recentemente è stato riconosciuto che il microbiota intestinale potrebbe costituire un importante anello mancante nell’interazione tra dieta ed un possibile successivo sviluppo della patologia tumorale. I fattori dietetici, infatti, influenzano in maniera importante la composizione del microbiota intestinale. Diversi studi pre-clinici e clinici hanno recentemente suggerito che uno squilibrio del microbiota intestinale potrebbe essere potenzialmente una tra le cause di insorgenza di CRC.

I fattori dietetici possono favorire la carcinogenesi apportando modifiche a livello del microbiota commensale,  agendo soprattutto su particolari popolazioni batteriche quali: Fusobacterium nucleatum, Escherichia coli, Akkermansia muciniphila o Bacteroides fragilis. E’ stato recentemente scoperto che, in particolare, sia  il ceppo Akkermansia muciniphila ad influenzare la risposta del tumore agli agenti chemioterapici ed agli inibitori del checkpoint immunitario.

Nonostante il successo degli screening mediante colonscopia ed i recenti progressi nella cura del cancro, il CRC rimane tutt’oggi una delle più comuni forme di cancro diagnosticate, con un significante incremento di incidenza nei Paesi in via di sviluppo, dove le persone si sono adattate allo stile di vita dei Paesi occidentali. La dieta rimane essere un elemento di forte impatto nell’eziopatogenesi del CRC. Diversi studi epidemiologici hanno suggerito, inoltre, che un eccessivo apporto di proteine animali e di grassi, specialmente da carni rosse e processate, possono accrescere il rischio di  CRC, mentre un adeguato apporto di fibra può proteggere dall’insorgenza di tale forma tumorale. I meccanismi sono stati studiati sul modello animale. La dieta, infatti, influenza la struttura ed il metabolismo del microbiota intestinale. Il butirrato, un acido grasso a catena corta (SCFAs), può proteggere le cellule dell’epitelio intestinale dalla trasformazione neoplastica grazie alle sue proprietà antinfiammatorie, antiproliferative, immunomodulatrici, regolatorie di sistemi genetici ed epigenetici e favorendo mantenimento dell’omeostasi del microbiota colonizzante.

Al contrario, la fermentazione proteica e la deconiugazione dell’acido biliare, che può danneggiare il microbiota favorendo processi pro-infiammatori e pro-neoplastici, possono incrementare il pericolo di sviluppare un CRC. Si può quindi concludere che una dieta bilanciata con un corretto apporto di fibre, potrebbe prevenire in maniera significativa il rischio di CRC.

 

 

Bibliografia

 

  • Niederreiter LAdolph TETilg H, Food, microbiome and colorectal cancer, Digestive and liver disease, 2018
  • Yang JYu J,The association of diet, gut microbiota and colorectal cancer: what we eat may imply what we get, Protein & Cells, 2018

SIBO: quando il microbiota intestinale diventa invadente

SIBO è l’acronimo di un fenomeno conosciuto dagli esperti con il nome completo di Small Intestinal Bacterial Overgrowth, ovvero sovracrescita batterica nel piccolo intestino. Ormai ognuno è a conoscenza del fatto che non sia il solo ad abitare il proprio corpo: il nostro apparato digerente è il sito anatomico che più di qualsiasi altro ospita un popoloso microbiota, cioè un insieme di microrganismi, per lo più di natura batterica, che normalmente sono di grande aiuto alla salvaguardia della salute dell’organismo, contribuendo, ad esempio, a contrastare i patogeni.

Le dimensioni dell’insieme di cellule batteriche vanno aumentando man mano che si procede lungo il lume del tubo digerente, arrivando ai valori più alti nel colon; basti sapere che dei circa 1014 componenti microbici, circa il 70% si trova proprio nel grande intestino (il colon, appunto). Il piccolo intestino, il tenue, generalmente è molto meno abitato, con numeri non superiori a 104 batteri/ml; quando tali valori superano la soglia di 105/ml si instaura una SIBO, con una variazione qualitativa oltre che quantitativa del microbiota locale, spesso causata da una contaminazione da abitanti tipicamente residenti nel colon. Ne conseguirà una sintomatologia con diarrea, meterorismo e dolori addominali ricorrenti; tali effetti possono avere una gravità molto variabile, andando da quei casi in cui i disturbi sono blandi a tal punto da non essere presi in considerazione dal paziente, per arrivare alle forme più gravi con malassorbimenti di nutrienti.

La modalità per mezzo della quale inequivocabilmente può essere posta diagnosi di SIBO è rappresentata dalla raccolta mediante sondaggio e successiva coltura diretta del contenuto intestinale. Tuttavia, nella pratica clinica  per la maggior parte dei casi si preferisce procedere a tecniche poco invasive quali quelle dei breath test al glucosio e al lattulosio, che misurano le concentrazioni di H2 e CH4.

La classica terapia implementata per la cura della SIBO prevede l’impiego di antibiotici, con il supporto di una corretta alimentazione, eventualmente integrata con prebiotici e probiotici. Proprio nei confronti di tali integrazioni, soprattutto di probiotici, sono state nutrite alte aspettative, a carattere non solo curativo, ma anche in un’ottica di prevenzione per la SIBO; tuttavia, un recente studio ha dimostrato che, pur essendo molto validi nel trattamento del disturbo conclamato, essi risultano inefficaci a fini precauzionali.

Ma quali sono le cause della SIBO? Malattie infiammatorie croniche intestinali, alterazioni del sistema nervoso, ostruzioni intestinali, malattie autoimmuni e assunzione prolungata di inibitori di pompa protonica sono soltanto alcuni dei possibili elementi scatenanti. Altro fattore di rischio risulta essere l’obesità, in accordo a quanto sottolineato da uno studio che ha dimostrato come la SIBO fosse presente nell’88,9% dei soggetti obesi analizzati, contro il 42,9% dei non obesi, evidenziando altresì marcate differenze qualitative tra i microbiomi dei due gruppi.

La stessa (ben più famosa e acclarata) sindrome del colon irritabile potrebbe avere nel caos della sua eziopatogenesi multifattoriale proprio una SIBO. Questo può indurci a comprendere quanto sia importante essere a conoscenza di una problematica che resta ancora ignota ai più, spesso anche tra gli addetti ai lavori del settore medico-biologico.

E’ bene stare attenti ai segnali che il nostro intestino ci invia, per intervenire quanto prima e nella maniera più adeguata per la diagnosi e la cura di questo tipo di problematica; infatti, lavorando in maniera subdola, una SIBO potrebbe causare danni che non sono da considerarsi di secondaria importanza, di natura funzionale, come ad esempio la fastidiosa sindrome del colon irritabile, o organica, come anemie conseguenti a malassorbimenti intestinali.

 

BIBLIOGRAFIA

Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J Gastroenterolog. 2010 Jun 28;16(24):2978-90.

Zhong C, Qu C, Wang B, et al. Probiotics for preventing and treating Small Intestinal Bacterial Overgrowth. J Clin Gastroenterol. 2017 Apr;51(4):300-311.

Roland BC, Lee D, Miller LS, et al. Obesity increases the risk of small intestinal bacterial overgrowth (SIBO). Neurogastroeneterol Motil. 2018 Mar;30(3).

Ghoshal UC, Shukla R, Ghoshal U. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: a bridge between functional organic dichotomy. Gut Liver. 2017 Mar 15;11(2):196-208.

Artrite reumatoide, microbioma e malattia parodontale

L’artrite reumatoide (AR) è una patologia infiammatoria cronica e progressiva a carico delle articolazioni sinoviali, con patogenesi autoimmunitaria e di eziologia sconosciuta. Tra gli studi più recenti emerge, in maniera sempre più chiara, il legame tra l’andamento della patologia e le alterazioni del microbioma, termine utilizzato per descrivere le comunità microbiche presenti a livello orale, intestinale ma anche sulla pelle e nel tratto genito-urinario. Questi batteri sono stati classificati come commensali, simbionti oppure patogeni a seconda delle interazioni con l’ospite. Si è visto che le alterazioni dell’equilibrio intestinale e in particolar modo l’aumento di batteri gram negativi nell’intestino può determinare un aumento di metaboliti tossici prodotti dagli stessi batteri e tali metaboliti potrebbero determinare l’infiammazione dopo essere entrati in circolo. [1] Tale ipotesi è nota come “toxemic factor” ed è stata formulata all’inizio del ventesimo secolo. In uno studio, inoltre si è analizzata la composizione della flora microbica intestinale in pazienti con AR e si è scoperto che c’è un maggior numero di lattobacilli in pazienti affetti da artrite reumatoide rispetto ai controlli (L. salivarius, L. iners, L. ruminis, L.mucosae)[2] [3].

Un altro batterio anaerobio gram negativo, Prevotella copri sembra essere particolarmente rilevante nella patogenesi delle malattie autimmunitarie, inoltre si è trovato lo stesso batterio anche in caso di IBD, intestinal bowel disease e anche un aumento nel plasma dei livelli di trimetilamina N-ossido (TMAO), un substrato predittivo in caso di eventi cardiovascolari negli uomini. Il consumo di carne rossa che contiene L-carnitina produce TMAO e accelera il processo di aterosclerosi nei topi ma ciò non avviene se ci sono variazioni del microbiota intestinale. Questi studi sono rilevanti per poter spiegare la più alta incidenza delle patologie cardiovascolari in alcuni pazienti affetti da AR [4]. Un’altra interessante correlazione riguarda la malattia parodontale (PD), il microbiota orale e l’aggravamento dell’artrite reumatoide, infatti a differenza di quanto accade a livello intestinale, la parodontite è legata al “red complex” che include alcune specie come P. gingivalis, Treponema denticola e Tannerella fortythia [5]. In particolar modo il batterio Porphyromonas gingivalis codifica per un enzima che converte i residui di arginina in citrullina e questo processo genera neo-epitopi che possono far perdere la tolleranza immunologica e far produrre anticorpi anti-proteine citrullinate (ACPAs). Tali anticorpi sono trovati nel 70-80% dei pazienti con AR con esito prognostico negativo [5] [6]. Si può concludere dicendo che risulta fondamentale identificare le specie microbiche al punto che si parla del “Pan-microbioma” che ha l’obiettivo di identificare l’eziopatogenesi di questa patologia ed eventuali marker che permettano l’identificazione di target terapeutici [7].

 

Fonti:

[1] Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59–65

 

[2] Vaahtovuo J, Munukka E, Korkeamäki M, Luukkainen R, Toivanen P. Fecal Microbiota in Early Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2008 Aug 1;35(8):1500–1505.

 

[3]  Liu X, Zou Q, Zeng B, Fang Y, Wei H. Analysis of Fecal Lactobacillus Community Structure in Patients with Early Rheumatoid Arthritis. Curr Microbiol. 2013 Aug 1;67(2):170–176

 

[4] Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013 May;19(5):576–585

 

[5] McInnes IB, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine. 2011;365(23):2205–2219

 

[6] Barra L, Scinocca M, Saunders S, Bhayana R, Rohekar S, Racapé M, et al. Anti–Citrullinated Protein Antibodies in Unaffected First-Degree Relatives of Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis & Rheumatism. 2013;65(6):1439–1447

 

[7] Brusca SB, Abramson SB, Scher JU. Microbiome and mucosal inflammation as extra-articular triggers for rheumatoid arthritis and autoimmunity. Current opinion in rheumatology. 2014;26(1):101-107

 

Dott.ssa Vincenza Intini