Papilloma Virus Umano e carcinoma alla cervice uterina: prevenzione e informazione.

Il Papilloma Virus Umano (HPV) è considerato l’infezione più comune sessualmente trasmessa in tutto il mondo e la maggior parte degli uomini e delle donne sessualmente attive contraggono un’infezione da HPV nel corso della loro vita. L’identificazione del Papilloma Virus Umano come causa necessaria per lo sviluppo del carcinoma della cervice uterina e la rilevazione dei diversi tipi di HPV con diverso potenziale oncogeno mediante tecniche molecolari, hanno reso possibile lo studio di nuove strategie nello screening (triage,test primario) basate su test molecolari che possono permettere di individuare con maggiore accuratezza le donne a rischio di sviluppare una lesione di alto grado o un carcinoma invasivo.

CARATTERISTICHE GENERALI DELL’HPV

I Papilloma Virus sono piccoli virus nudi a simmetria icosaedrica con DNA circolare a doppia elica, contengono un capside di 55 mm di diametro sprovvisto di involucro. Fino ad ora sono stati identificati circa 200 tipi differenti di HPV; di questi circa 35-40 infettano l’area ano-genitale: alcuni si associano quasi esclusivamente a lesioni benigne mentre altri possono dar vita a lesioni di alto grado e carcinoma invasivo.

Fig.1 Struttura tridimensionale del Papilloma Virus Umano

STRUTTURA GENOMICA DELL’HPV

Il suo genoma è sostanzialmente suddiviso in tre regioni:

  1. La prima è una regione non codificante chiamata Long Control Region (LCR), rappresenta il 5% del genoma virale. all’interno sono concentrate le sequenze regolatorie richieste per la replicazione e trascrizione virale.
  2. La seconda regione è chiamata Early(E) , rappresenta il 45% del DNA virale. Essa è implicata nella replicazione virale e nell’oncogenesi ( produce proteine ad azione trasformante in grado di indurre proliferazione e morte delle cellule umane.
  3. La terza regione è chiamata Late(L), corrisponde al 40% del DNA. E’ una regione molto conservata che codifica per la sintesi di alcune proteine strutturali capsidiche.

MECCANISMI PATOGENI

I meccanismi patogeni degli HPV differiscono da quelli di altre famiglie virali in quanto l’infezione richiede cellule epiteliali proliferanti, situate nello strato basale dell’epidermide e delle mucose. In queste cellule l’espressione dei geni virali è limitata a specifici geni precoci, che inducono la cellula a proliferare; mentre l’espressione di geni virali tardivi, con conseguente assemblaggio e rilascio del virione maturo, si verifica invece negli strati sovrastanti.

Fig.2 Differenza tra epitelio infettato e normale

Il ciclo replicativo completo del virus, con produzione di una progenie virale matura è tipica delle infezioni da HPV a basso o medio rischio, in cui il genoma rimane in forma episomale. Invece, nelle lesioni ad alto grado indotte dall’infezione da HPV ad alto rischio, avviene l’integrazione del DNA virale in quello cellulare, con conseguente mancata produzione di una progenie virale completa.

CLASSIFICAZIONE DEI PAPILLOMA VIRUS

1.Classificazione epidemiologica: secondo questo tipo di classificazione gli HPV sono suddivisi in virus:

  • ad alto rischio oncogeno: sono implicati nella carcinogenesi dei tumori del collo dell’utero e di altri tumori del tratto ano-genitale ed altre mucose.
  • a basso rischio: si associano quasi esclusivamente a lesioni benigne.

2. Classificazione in base al tropismo del virus: sono suddivisi in due grandi categorie:
• HPV cutanei causano lesioni cutanee come le verruche comuni o volgari (sono le forme più diffuse), si localizzano
frequentemente a livello delle mani e dei piedi;un’altra parte dei tipi HPV cutanei si associano con la epidermo
displasiaverruciforme.
HPV mucosali causano diversi tipi di lesioni a carico del tratto genitale sia nelle donne che negli uomini. HPV 6 e HPV 11, appartenenti ai tipi a basso rischio,portano alla formazione di condilomi acuminati (verruche benigne), mentre i tipi ad alto rischio sono riscontrati in lesioni squamose intraepiteliali che possono progredire verso il carcinoma squamoso invasivo. Altre zone del distretto ano-genitale frequentemente associate ad infezione daHPV sono il pene, la vagina, la vulva e l’ano. 

VIE DI TRASMISSIONE DELL’HPV

a) Orizzontale: essa comprende a sua volta:
• Sessuale: si verifica a livello cervicale, vulvare, vaginale e perianale; una grande importanza ha anche il tipo di
pratica sessuale come sesso orale, pene-anale. Occasionalmente, le infezioni ano-genitali sono trasmesse digitalmente da un sito dell’epitelio all’altro.
• Non sessuale: per mezzo di fomiti come abiti contaminati, strumento medico.
b) Verticale: L’infezione si può trasmettere al neonato al momento del parto. Se il neonato viene infettato dai tipi di HPV
6 e 11, può sviluppare la Papillomatosi respiratoria ricorrente o Papillomatosi laringea giovanile.

HPV E CANCRO ALLA CERVICE UTERINA

Il carcinoma della cervice uterina rappresenta, a livello mondiale, il secondo tumore maligno più diffuso tra le donne al di sotto dei 50 anni, dopo il cancro al seno, ed è la quinta causa di decessi per tumore nelle donne. Il cancro della cervice è una forma tumorale che colpisce quella parte dell’utero sporgente in vagina chiamata anche “collo dell’utero” ed è provocato dallo sviluppo incontrollato di alcune delle cellule costitutive dell’utero stesso. In genere si tratta di un carcinoma che si sviluppa abbastanza lentamente, nel corso di 10 – 20 anni. Nei primi anni le alterazioni delle cellule della cervice sono limitate e non sono classificate come carcinoma. Le cellule anomale, caratterizzate da un
aspetto diverso da quello delle altre cellule, possono crescere in modo più rapido. In questo stadio precoce la malattia, che è ancora asintomatica, potrebbe essere identificata mediante un esame delle cervice definito PAP-test o striscio, che consente di riconoscere precocemente le eventuali cellule anomale. Oggi tuttavia esiste un test simile al PAP-test, il test HPV hc2, che consente di rilevare in anticipo le anomalie cellulari. La terapia in questo stadio molto precoce della malattia è molto efficace.

Fig.3 Normale cervice uterina e cervice infetta da cancro.

Le donne possono contrarre l’infezione da HPV entro pochi anni dall’inizio della loro attività sessuale. L’infezione determina lesioni transitorie e clinicamente irrilevanti, che nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente senza conseguenze patologiche e con cambiamenti citologici temporanei (displasie o neoplasie intraepiteliali cervicali di grado I). Soltanto una bassa percentuale di donne mantiene un’infezione persistente (circa il 10% dopo 5 anni), con un aumentato rischio (più del 50%) di sviluppare lesioni precancerose ; sono inoltre molto diffuse anche le infezioni multiple e sequenziali con differenti tipi oncogeni di HPV 35,9. L’acquisizione di un genotipo virale ad alto rischio aumenta la probabilità di infezione persistente in questo caso si possono sviluppare lesioni precancerose che possono poi progredire fino al cancro della cervice. L’aberrante espressione degli oncogeni virali può quindi predisporre allo sviluppo del cancro cervicale, condizione necessaria ma in realtà non sufficiente, provata anche dal fatto che le proteine virali non
riescono da sole a trasformare i cheratinociti umani in coltura. Si ritiene che la presenza di fattori di rischio che concorrono con l’infezione virale possa essere una causa dell’oncogenesi mediata da HPV; ad esempio, l’elevato numero di partner sessuali, il fumo di sigaretta, l’uso a lungo termine di contraccettivi orali e la coinfezione con altre infezioni sessualmente trasmesse quali Chlamydia trachomatis ed virus dell’Herpes simplex.

Generalmente il tempo che intercorre tra l’infezione e l’insorgenza delle lesioni precancerose è di circa cinque anni, mentre la latenza per l’insorgenza del carcinoma cervicale può essere di decenni. Per questo motivo, la prevenzione del carcinoma è basata su programmi di screening, che consentono di identificare le lesioni precancerose e di intervenire
prima che evolvano. Le cellule anomale se non rilevate e trattate precocemente possono progredire verso una forma cancerosa. Anche le forme iniziali di cancro della cervice sono spesso asintomatiche, possono essere identificate con un PAP-test e con un test HPV e, se in fase precoce, possono essere trattate con successo. Purtroppo, in caso di mancata terapia, il carcinoma può diffondersi oltre la cervice in altre parti del corpo. Le forme avanzate di cancro della cervice possono causare dolore e sanguinamento vaginale e spesso il trattamento in questa fase ha esito infausto. L’infezione
e conseguentemente la successiva alterazione delle cellule della cervice uterina avviene in eta’ giovanile ma, in generale, il tumore si sviluppa in donne mature o anziane. Infatti, il cancro della cervice impiega 10 o 20 anni per svilupparsi, sebbene, in alcuni casi, la progressione possa essere anche più rapida. Inizialmente le cellule della cervice subiscono delle alterazioni che non vengono ancora classificate come carcinoma. Queste cellule anomale precoci possono non causare alcun sintomo, ma in seguito evolvere in un cancro della cervice . Nella maggior parte delle donne, l’infezione da HPV
viene controllata dal sistema immunitario dell’organismo che interviene eliminando il virus. In alcuni rari casi però l’infezione persiste e provoca una lesione del collo dell’utero che, se non trattata, può dopo anni, diventare tumore.

Una volta confermata la presenza del tumore, è necessario eseguire ulteriori accertamenti per verificare se le cellule tumorali si sono diffuse ad altre parti delll’organismo ( stadiazione). Quest’ultima è importante per la scelta del trattamento più indicato; nel caso del cancro alla cervice uterina abbiamo i seguenti stadi:

Fig.4 Stadiazione cancro cervice uterina
  • Stadio 0: il tumore è in fase iniziale; le cellule anomale hanno invaso solo gli strati più superficiali della mucosa cervicale ma non si sono estese a quelli più profondi.
  • Stadio 1: il tumore è limitato alla cervice e non ha invaso le strutture adiacenti. Si distinguono due sottostadi:

-stadio IA: lesione tumorale molto piccola, visibile solo al microscopio;
-stadio IB: lesione tumorale più voluminosa, visibile, localizzata nei tessuti della cervice.

• Stadio II: il tumore si è diffuso ai tessuti adiacenti, oltre l’utero, ma non oltre la regione pelvica o il terzo inferiore
della vagina. Si distinguono due sottostadi:
-stadio IIA: il tumore non ha invaso il tessuto che circonda la cervice;
-stadio IIB: il tumore ha invaso il tessuto che circonda la cervice;
• Stadio III: il tumore ha invaso la pelvi. Le cellule tumorali possono aver infiltrato o meno la porzione
inferiore della vagina e/o aver ostruito l’uretere;
• Stadio IV: il tumore si è diffuso ad altri organi. Si distinguono due sottostadi:
-stadio IVA: il tumore si è diffuso alla vescica o al retto (organi adiacenti alla cervice).
-stadio IVB: il tumore si è diffuso a organi più distanti, quali i polmoni.

DIAGNOSI DEL TUMORE ALLA CERVICE UTERINA

La diagnosi di tumore della cervice uterina può essere fatta durante la visita ginecologica con l’ausilio dei test di screening, della colposcopia e della biopsia a seconda delle dimensioni del tumore. Se il tumore è microscopico, nel contesto di una pre-cancerosi e pertanto non visibile ad occhio nudo e non apprezzabile alla palpazione, i test
di screening eseguiti durante la visita permettono l’identificazione delle cellule alterate. Sarà successivamente necessario eseguire la colposcopia con biopsia, e talvolta l’escissione dell’anomalia colposcopica, per avere la conferma della diagnosi. Se il tumore è invece macroscopico la visita ginecologica può evidenziare la neoformazione cervicale, sia alla palpazione sia all’esame ispettivo; in questo caso, durante la visita si può procedere alla biopsia del collo dell’utero per la conferma istologica, che è sempre indispensabile per la diagnosi. In genere il tumore microscopico è asintomatico. Nei casi di tumore macroscopici invece spesso la donna è sintomatica e si presenta per un sanguinamento anomale, specie dopo i rapporti, o con mestruazioni o perdite maleodoranti più abbondanti del consueto.

PREVENIRE IL TUMORE ALLA CERVICE UTERINA

Un fattore molto importante per la battaglia contro il cancro della cervice uterina è la prevenzione. Infatti il tumore origina dalle precancerosi offrendo così un lungo periodo di tempo in cui poter intervenire su queste anomalie benigne prima che ci sia la trasformazione tumorale. Ci sono due strategie preventive:

1.Vaccinazione HPV (prevenzione primaria): prevenzione delle precancerosi; Il papilloma virus (HPV) è indispensabile perché si formino sul collo dell’utero le precancerosi cervicali, che sono la tappa indispensabile perché si formi il tumore;
pertanto la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di un vaccino contro l’HPV. Ad ora sono stati approvati due tipi di vaccino:

-Gardasil : protegge contro quattro tipi del virus HPV, inclusi gli HPV 16 e 18 che causano da soli più del 70% delle pre-cancerosi e dei tumori cervicali; è indicato nelle donne dai 9 ai 45 anni. Gardasil è stato anche sperimentato, ed è attivo, nella prevenzione delle precancerosi della vagina, della vulva, dell’ano e del pene. Per questi due ultimi siti è indicato anche nei maschi, dai 9 ai 26 anni. Gardasil inoltre è anche attivo contro altri due papilloma virus, i tipi 6 ed 11, che causano il 90 per cento dei condilomi genitali (verruche benigne) di maschi e femmine.

-Cervarix: protegge contro due tipi di HPV, il 16 ed il 18, che causano da soli più del 70% delle pre-cancerosi e
dei tumori cervicali. Cervarix è stato sperimentato solo sulla cervice uterina, dove però dà una protezione globale delle pre-cancerosi cervicali più severe (CIN3) intorno al 90%, al di là quindi della protezione dei soli tipi 16 e 18 in qualità dell’alto livello di protezione contro tipi virali di HPV non presenti nel vaccino, ma in causa nelle genesi delle pre-cancerosi.

Il vaccino va somministrato per via intramuscolare nel muscolo della spalla (deltoide); la terapia prevede un ciclo di tre dosi: la seconda dose va assunta dopo due mesi dalla prima, mentre la terza dose va somministrata a distanza di 4 mesi dalla seconda. In alternativa, è possibile sottoporsi ai richiami, rispettivamente dopo 30 e 90 giorni dalla prima assunzione. Il vaccino NON dev’essere somministrato nelle donne in gravidanza; infatti è stato dimostrato che la sua assunzione potrebbe causare aborti spontanei nelle gestanti. Inoltre il farmaco non è raccomandato per le donne allergiche ad uno o più eccipienti contenuti nel vaccino.

2.Screening (prevenzione secondaria); identificazione ed eliminazione chirurgica delle pre-cancerosi.Vi sono due test di screening, il PAP test ed il test HPV. Entrambi portano alla identificazione delle precancerosi cervicali, alterazioni tissutali benigne che precedono il tumore. Quando lo screening identifichi un soggetto a rischio, cioè che potrebbe avere o sviluppare nel prossimo futuro una precancerosi, si effettua una colposcopia; questo è un esame permette di visualizzare attraverso lenti di ingrandimento la cervice uterina e con l’aiuto di coloranti specifici evidenziare un’area anomala; per confermare od escludere la presenza di una alterazione pre-cancerosa si effettua una biopsia. La biopsia consiste nel prelievo di tessuto cervicale e della sua analisi in laboratorio al microscopio. Non è dolorosa e si effettua senza anestesia. Una volta identificate le precancerosi, queste vengono rimosse con un piccolo intervento chirurgico ambulatoriale oppure in day surgery, che talvolta prende il nome di conizzazione. L’eliminazione chirurgica delle precancerosi cervicali permette di prevenire il tumore; è questa la strategia di successo che ha permesso di ridurre la mortalità per
tumore cervicale nei paesi dove è stato introdotto lo screening cervicale con pap test.

-Il Pap test: individua le alterazioni delle pre-cancerosi cervicali. Durante un Pap test il medico o l’infermiere raccoglie alcune cellule dalla cervice uterina per inviarle a un laboratorio. Il Pap test permette di visualizzare sia le cellule anormali, indicative della possibile presenza di una pre-cancerosi cervicale, ed anche le eventuali cellule tumorali presenti sul collo dell’utero,indicative di un tumore ancora asintomatico; nel sospetto di un tumore cervicale, è consigliabile eseguire la visita ginecologica, perché il pap test non è un metodo di diagnosi dei tumori cervicali, ma di screening delle precancerosi e dei tumori iniziali asintomatici. Il pap test eseguito periodicamente permette di effettuare una prevenzione. Il test viene consigliato tradizionalmente una volta all’anno dai ginecologi, e viene gratuitamente ogni tre anni alla popolazione dai 25 ai 65 anni di età.
-Il test HPV: è un test che identifica la presenza del DNA del papilloma virus presente nelle cellule cervicali. Il test ricerca solo i tipi virali cosiddetti ad alto rischio; questi sono i soli che sono in grado di dare le alterazioni pre-cancerose cervicali: da queste, eventualmente, si può sviluppare un tumore. Le cellule vengono raccolte come in un Pap test, ma a differenza del pap test, vengono lette direttamente da uno strumento di laboratorio. La positività di questo test indica la
presenza del papilloma virus nella cervice uterina in quantità e tipologia da indicare la possibilità di avere o sviluppare nel breve periodo una alterazione pre-cancerosa. Il test HPV è stato introdotto per le donne con risultati leggermente anormali del Pap test (ASC-US) per escludere da ulteriori accertamenti le donne che risultano negative al test HPV. Questo può essere usato anche come test di screening per le donne sopra i 30 anni, da solo od in associazione al pap test; dal
momento che indica non solo la presenza delle pre-cancerosi ma anche la predisposizione a svilupparle, la negatività del test HPV permette di allungare l’intervallo tra due screening per un tempo compreso dai tre ai cinque anni. Con l’introduzione del test HPV per le donne sopra i trenta anni non viene più consigliato il pap test annuale, perché la negatività del test HPV fornisce una sicurezza di molto superiore al pap test negativo eseguito una volta all’anno.

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