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Category ArchivePatologia

Intestino e tiroide: dal foglietto embrionale all’autoimmunità d’organo

M.Sorrentino, A. Veccia ,G.Ragozzino.

Dipartimento di Scienze e tecnologie ambientali, biologiche e farmaceutiche,Università della Campania, I-81100 Caserta, Italia

Già nel 400 a.C, Ippocrate affermò che “Tutte le patologie originano dall’intestino”, poiché probabilmente si era già accorto di come un’alimentazione non corretta, potesse contribuire negativamente sulla salute. Negli anni, numerosi studi, hanno riscontrato cambiamenti morfologici nelle cellule dell’epitelio intestinale, aumentata permeabilità intestinale e infiltrazione dei linfociti intraepiteliali in pazienti con varie tipologie di malattie autoimmuni quali: diabete di tipo 1 (1) Sclerosi Multipla, Artrite Reumatoide, Malattie Infiammatorie Intestinali (IBD), Tiroidite di Hashimoto (2) dimostrando un coinvolgimento dell’intestino e della microflora intestinale alterata in queste patologie.

Durante l’epoca di sviluppo embrionale, l’epitelio di rivestimento e ghiandolare del tubo digerente, il fegato, le vie biliari e il pancreas, le vie respiratorie, la vescica, l’uretra e la prostata, la tiroide ,il timo e le paratiroidi e le cellule delle linee germinali di ovociti e spermatozoi  originano dallo stesso foglietto embrionale : l’Endoderma, il primo foglietto germinativo che genera tutti i tessuti e gli organi più antichi.

E’ inevitabile dunque che avendo la stessa origine , questi organi e tessuti siano strettamente connessi anche nell’adulto, per cui quando c’è una patologia autoimmune diretta contro uno di essi, inevitabilmente ciò viene avvertito anche al livello degli altri organi.(22)

In questo articolo focalizzeremo la nostra attenzione sulla malattia autoimmune endocrina della tiroide più frequente al mondo: la Tiroidite di Hashimoto (HT) che interessa dal 5 al 15 % della popolazione femminile e dall’1 al 5 % della popolazione maschile (3). E’ causata da un processo infiammatorio che porta alla distruzione dei follicoli della tiroide ed è caratterizzata da infiltrazione di cellule mononucleate intratiroidee e produzione di autoanticorpi contro la tireoglobulina e la perossidasi tiroidea (4).

EZIOPATOGENESI

Negli ultimi anni, un numero crescente di studi ha dimostrato che i fattori ambientali, sono fondamentali per innescare la tiroidite di Hashimoto in individui geneticamente predisposti. I fattori che contribuiscono all’eziopatogenesi della malattia sono:

  • La disbiosi indicata come uno dei principali attori nell’interazione autoimmunità intestinale e tiroidea (6,7). Alcuni dati presenti in letteratura hanno infatti suggerito, che la disbiosi potrebbe influenzare la sintesi e il metabolismo degli ormoni tiroidei (8), e che i batteri intestinali potrebbero persino deiodinare gli ormoni tiroidei, influenzando così i livelli sierici di questi ormoni, con conseguente perdita di tolleranza agli auto-antigeni (tra cui la tireoglobulina)  ed  autoimmunità .
  • l’enteropatia con aumentata permeabilità intestinale (leaky gut syndrome) e la conseguente infiltrazione linfocitaria intraepiteliale (9)

I disturbi del microbiota, possono dunque portare a una alterazione della funzione tiroidea, innescando una condizione autoimmune che conosciamo come tiroidite di Hashimoto. Nello stesso tempo, una scarsa funzionalità tiroidea, può portare ad un’infiammazione sistemica e a impoverire la salute dell’intestino. Infatti, alla tiroidite di Hashimoto, la causa più comune di ipotiroidismo, si associano malattie autoimmunitarie come: malattie infiammatorie croniche dell’intestinocirrosi biliare primitiva, anemia perniciosadiabete  e  celiachia.

SINTOMI CORRELATI 

Nell’ipotiroidismo si riscontra un’ alterata motilità dell’esofago e, in particolare (10) dello sfintere esofageo inferiore, con conseguente reflusso gastro-esofageo. In numerosi pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto, si possono osservare anche meccanismi autoimmunitari che, danneggiano le cellule parietali responsabili della produzione di acido. Per quanto riguarda la motilità dello stomaco, l’alterazione che si può osservare nell’ipotiroidismo è il rallentamento dello svuotamento del contenuto dello stomaco verso il duodeno. Studi che hanno valutato i meccanismi alla base di queste alterazioni, hanno dimostrato che esse non dipendono da problemi di trasmissione degli stimoli, quanto piuttosto da una ridotta risposta delle cellule dei muscoli presenti nella parete dello stomaco agli stimoli che essi ricevono. Il rallentato svuotamento dello stomaco, si traduce in dispepsia, tale condizione si è vista migliorare trattando l’ipotiroidismo. La stipsi conclamata, o comunque una riduzione del numero giornaliero delle evacuazioni, si può osservare nelle persone con ipotiroidismo, mentre è di riscontro molto più raro il megacolon, cioè un quadro caratterizzato da una dilatazione patologica del colon. Non sono stati definiti con precisione i meccanismi che legano questa alterazione alla ridotta funzione della tiroide. Nell’ambito delle disfunzioni gastrointestinali annoveriamo anche la disfagia, cioè la difficoltà a “mandare giù” il cibo. Infine, in alcune casistiche di pazienti ipotiroidei, si è rilevata una alterazione della componente del microbiota, consistente in un aumento anomalo dei microrganismi patogeni che lo compongono e ad un’alterata permeabilità intestinale. Insieme al tessuto linfoide associato all’intestino e alla rete neuroendocrina, la barriera epiteliale intestinale, con le sue giunzioni intercellulari strette, controlla l’equilibrio tra tolleranza e immunità. La zonulina è l’unico modulatore fisiologico delle giunzioni intercellulari strette descritto finora, essa è coinvolta nel traffico di macromolecole e, quindi, nella tolleranza / equilibrio della risposta immunitaria. Quando la via della zonulina è deregolata in individui geneticamente suscettibili, possono verificarsi disordini autoimmuni. Questo nuovo paradigma sovverte le teorie tradizionali che stanno alla base dello sviluppo di queste malattie e suggerisce che questi processi possano essere arrestati se si impedisce l’interazione tra geni e fattori scatenanti ambientali, ristabilendo la funzione di barriera intestinale dipendente dalla zonulina. È interessante notare che i sintomi dell’ipotiroidismo e della celiachia spesso si sovrappongono (Tabella 1), ed entrambi condividono aspetti ambientali, patologici, immunogenici, ormonali, sierologici e genetici ( 11,12,13).

Tabella 1

Caratteristiche cliniche condivise tra la malattia autoimmune della tiroide e la celiachia.

Sintomo / segno Celiachia Tiroidite di
Hashimoto
Malattia di
Graves
Peso Perdita Guadagno Perdita
Movimento intestinale diarrea /
stitichezza
Stipsi Diarrea
Dolore alle
articolazioni /
alle ossa
+ / + +/-, ipotonia Debolezza
muscolare
Fatica /
stanchezza
+ + +
Psicologia Depressione,
ansia
Depressione Ansia,
nervosismo,
irrequietezza,
difficoltà di
concentrazione
La perdita
di capelli
+ + +/- alopecia
Infertilità
+ + +
Aborto
Spontaneo
+ + +
Aumento di
altre malattie
autoimmuni
+ + +

PERCORSI IMMUNITARI CONDIVISI DA TIROIDITE DI HASHIMOTO(HT) E CELIACHIA(CD).

Entrambe le malattie (HT e CD) condividono molte vie immunopatologiche: infiammazione cronica distruttiva in atto e infiltrazione mononucleare degli organi bersaglio, predominanza della risposta di cellule T helper -1, incluse le citochine associate IL-18 e INF-γ. 

 ANTICORPI ANTITRANSGLUTAMINASI TISSUTALE (TTG) E DISFUNZIONE TISSUTALE TIROIDEA

Gli tTg ( anticorpi antitransglutaminasi tissutale) , sembrano essere coinvolti nella patogenesi della autoimmunità tiroidea attraverso il legame ai follicoli tiroidei e alla matrice extracellulare in pazienti con CD, rinforzando così la correlazione intestino-tiroide (7,14). 

TIROIDITE DI HASHIMOTO E GLUTINE

Secondo la bibliografia medica internazionale la Tiroidite di Hashimoto (HT) e la malattia celiaca (CD), sono chiaramente associate (15,16-17). Questo potrebbe essere spiegato in parte dall’aumentata immunosensibilità dei pazienti celiaci, come parte di una sindrome poliendocrina autoimmune (APS), dalla carenza di elementi chiave come selenio e iodio a causa di malassorbimento (18, 19) o da autoanticorpi che hanno come tessuto bersaglio la tiroide e l’intestino (20). Una metanalisi più recente indica come, tutti i pazienti con HT dovrebbero essere sottoposti a screening per CD, a causa della correlazione tra queste due patologie (21).In conclusione, conoscenze attuali indicano il preminente ruolo della dieta sullo stato autoimmune e sul decorso clinico di pazienti con  tiroidite di Hashimoto (HT). Adeguati livelli sierici di iodio, Selenio e vitamina D, in pazienti con HT sono necessari ed una oculata  integrazione è consigliata in caso di carenza di questi micronutrienti e vitamine. Per la crescente associazione tra HT e CD con altre malattie autoimmuni, è consigliabile una dieta a ridotto contenuto di glutine.

BIBLIOGRAFIA:

  1. (Maurano et al ., 2005; Bosi et al ., 2006; Lee et al., 2010)
  2. (Cindoruk et al ., 2002, Sasso et al ., 2004)
  3. ( Guaraldi F Landek Salgado MA Hutfless S Samoni F Talor M VMatos P G Salvatori R Rose N R Caturegli P.Pituitary antibodies in women with Hashimoto’s thyroiditis: prevalence in diagnostic and prediagnostic sera. Thyroid201222509–515. (doi:10.1089/thy.2011.0373).
  4. Dayan e Daniels 1996)
  5. Leaky gut and autoimmune diseases A Fasano – Clinical reviews in allergy & immunology, 2012 – Springer).
  6. Does the gut microbiota trigger Hashimoto’s thyroiditis? Mori K, Nakagawa Y, Ozaki H Discov Med. 2012 Nov; 14(78):321-6.
  7. Does celiac disease trigger autoimmune thyroiditis? Duntas LH Nat Rev Endocrinol. 2009 Apr; 5(4):190-1.
  8. Binding and degradation of 3,5,3′-triiodothyronine and thyroxine by rat intestinal bacteria. DiStefano JJ 3rd, de Luze A, Nguyen TT Am J Physiol. 1993 Jun; 264(6 Pt 1):E966-72.
  9. Gut-thyroid axis and celiac disease Aaron Lerner, Patricia Jeremias,2  and Torsten  Matthias
  10.  Thyroid Hormone Regulation of Metabolism; Physiological Reviews, 2014 Apr; 94(2): 355–382.
  11.  Mormile R. Celiac disease and Hashimoto’s thyroiditis: a shared plot?International Journal of Colorectal Disease
  12.  Zhernakova A Withoff S Wijmenga C. Clinical implications of shared genetics and pathogenesis in autoimmune diseases. Nature Reviews Endocrinology
  13. Lerner A Matthias T. Autoimmune thyroid diseases in celiac disease: if and when to screen?International Journal of Celiac Disease.
  14. Tissue transglutaminase antibodies in individuals with celiac disease bind to thyroid follicles and extracellular matrix and may contribute to thyroid dysfunction.Naiyer AJ, Shah J, Hernandez L, Kim SY, Ciaccio EJ, Cheng J, Manavalan S, Bhagat G, Green PH Thyroid. 2008 Nov;
  15. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune       diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med 2010; 123: 183.e1-9.
  16. Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol 2016; 22: 8472-9
  17.  Tuhan H, Ik S, Abac A et al. Celiac disease in children and adolescents with Hashimoto Thyroiditis. Turk Pediatri Ars 2016; 51: 100-5.
  18.  Stazi AV, Trinti B. Selenium deciency in celiac disease: risk of autoimmune thyroid diseases. Minerva Med2008; 99: 643-53.
  19. Stazi AV, Trinti B. Selenium status and over-expression of interleukin15 in celiac disease and autoimmune thyroid diseases. Ann Ist Super Sanita2010; 46: 389-99.
  20. Naiyer AJ, Shah J, Hernandez L et al. Tissue transglutaminase antibodies in individuals with celiac disease bind to thyroid follicles and extracellular matrix and may contribute to thyroid dysfunction. Thyroid 2008; 18: 1171-8.
  21. Roy A, Laszkowska M, Sundström J et al. Prevalence of celiac disease in patients with autoimmune thyroid disease: a meta-analysis. Thyroid 2016; 26: 880-90.
  22.  http://www.attivazionibiologiche.info/articoli/foglietti-embrionali.html).

DIABETE DI TIPO 1: nessuna paura, basta conoscerlo!

Il diabete, nonostante sia una patologia molto diffusa nella popolazione poche persone hanno la reale consapevolezza della patologia stessa, di quale sia lo stile di vita da seguire e soprattutto quanto possa incidere nei bambini. A questo proposito il portale dell’epidemiologia per la sanità pubblica a cura dell’Istituto Superiore di Sanità ci informa che nel 2017 nel mondo sono 425 milioni le persone che vivono con il diabete e 212 milioni non sanno di averlo. In Italia, invece, le persone con diabete sono oltre 3 milioni e 200 mila, cioè il 5,3% dell’intera popolazione. Questi numeri ci fanno riflettere molto anche sull’impatto sociale che questa patologia ha sui sistemi sanitari nazionali e sulle misure di prevenzione da adottare.

Ma prima di parlare di quali siano i vari tipi di diabete, cerchiamo di capire i meccanismi molecolari del metabolismo glucidico. Il glucosio entra nell’organismo attraverso l’alimentazione e viene trasportato agli organi che ne hanno bisogno attraverso particolari trasportatori chiamati “ glucosio permeasi” (GLUT). Vi sono varie isoforme di glucosio permeasi:

• L’isoforma presente a livello epatico;

• L’isoforma presente a livello del muscolo e del tessuto adiposo (GLUT4);

• L’isoforma presente a livello delle cellule β pancreatiche (GLUT2);

• L’isoforma presente a livello cerebrale nei neuroni.

Il glucosio circolante entra nella cellula β del pancreas tramite il trasportatore di membrana GLUT-2,  viene metabolizzato nella via della glicolisi con formazione di ATP. Quest’ultima si lega ad un canale del potassio sensibile all’ATP, il potassio fuoriesce determinando la depolarizzazione della cellula stessa e l’apertura dei canali del calcio. A questo punto il calcio entra nella cellula e l’insulina viene rilasciata.

Meccanismo di rilascio dell’insulina da parte delle cellule pancreatiche

In condizioni normali, dopo un pasto i livelli di glucosio ematico aumentano (80-120 mg/dL), stimolando le cellule β del pancreas a produrre insulina, la quale abbassa i livelli di glucosio riportandoli nella norma. L’insulina, quando viene rilasciata agisce su tre organi fondamentali:

  • Fegato: L’insulina a livello epatico stimola la produzione di un particolare enzima, l’esochinasi, il quale è in grado di catalizzare la conversione di glucosio in glucosio 6 fosfato. In questo modo viene mantenuta bassa la concentrazione di glucosio intracellulare.
  • Muscolo: L’insulina a livello muscolare inibisce la degradazione delle proteine e stimola l’ingresso di glucosio nel muscolo attraverso l’esposizione del trasportatore GLUT4. Ricordiamo che il muscolo è un organo che richiede glucosio per produrre energia utile alla contrazione.
  • Tessuto adiposo: L’insulina nel tessuto adiposo stimola il trasporto di glucosio attraverso GLUT4 negli adipociti.

Nel momento in cui l’insulina prodotta dalle cellule pancreatiche non è sufficiente ad abbassare i livelli di glucosio ematico si parla di una patologia molto diffusa, il diabete mellito. Il diabete è una patologia sistemica in quanto coinvolge tutto il corpo ma non si deve confondere con l’insulino-resistenza, condizione in cui alcune delle cellule β non sono in grado di sintetizzare insulina, mentre le rimanenti sono normo-funzionanti e sopperiscono alla defaillance delle cellule che non sono in grado di produrre insulina. In questo caso non si ha una condizione di diabete, perché il pancreas è ancora in grado di produrre l’insulina tale da soddisfare le esigenze corporee. Il diabete mellito, invece, viene diagnosticato quando i livelli di glucosio superano i 126 mg/dL a digiuno o se la glicemia, misurata dopo due ore dalla somministrazione orale di un carico di glucosio di 1 g per Kg di peso corporeo, è maggiore o uguale ai 200 mg/dL.

E’ possibile distinguere 4 tipi di diabete secondo una classificazione eziopatologica:

Diabete di tipo I, causato da una distruzione delle cellule β su base autoimmune, un tempo conosciuto come diabete infantile;

Diabete di tipo II, causato da un deficit parziale della secrezione di insulina e denominato anche diabete alimentare;

Altri tipi di diabete, causato da difetti genetici delle cellule pancreatiche, da difetti genetici dell’azione dell’insulina, indotto da farmaci o causato da malattie del pancreas esocrino;

Diabete mellito gestazionale, diagnosticato per la prima volta durante la gravidanza e, in genere, regredisce dopo il parto per ripresentarsi a distanza di anni con le stesse caratteristiche di diabete di tipo II.

Focalizziamo, adesso, l’attenzione su quello che è il cuore del nostro articolo: Il diabete di tipo I. Il diabete di tipo I è considerata una patologia autoimmune in quanto è caratterizzata da una distruzione progressiva delle cellule β pancreatiche con conseguente carenza assoluta di insulina.

In altre parole, il sistema immunitario, invece di produrre anticorpi contro ciò che è estraneo all’organismo, li produce anche contro specifici organi, in questo caso il pancreas, riconoscendolo come estraneo. Questi anticorpi sono definiti “autoanticorpi” e vanno a distruggere progressivamente le cellule  pancreatiche rilasciando, allo stesso tempo, citochine infiammatorie e citotossiche. La conseguenza di questa distruzione è la mancata produzione di insulina da parte del pancreas tale da determinare iper-glicemia nei pazienti affetti. Per questo motivo, questo tipo di diabete è definito anche “insulino-dipendente” in quanto è sempre necessaria la somministrazione di insulina per la sopravvivenza del soggetto affetto. Inoltre, questo tipo di diabete può colpire sia bambini che adulti in cui ci sia una predisposizione a malattie autoimmuni o a disfunzioni delle cellule pancreatiche.

COME VIENE DIAGNOSTICATO IL DIABETE DI TIPO 1?

Essendo una patologia su base autoimmune, oltre al controllo dei valori di glicemia a digiuno e dopo un carico di glucosio, per avere diagnosi certa bisogna valutare la presenza di specifici anticorpi, quali:

  • Anticorpi diretti contro gli antigeni delle cellule β (ICA)
  • Anticorpi anti-decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD)
  • Anti-insulina (IAA)
  • Anti-proteina 2 associata a insulinoma (IA-2)

Questi anticorpi risulteranno positivi alla prima diagnosi ma successivamente tendono a negativizzarsi.

QUALI SONO I SINTOMI?

Un bambino affetto da diabete mellito di tipo 1 inizialmente è completamente asintomatico, successivamente possono comparire specifiche manifestazioni cliniche:

  • Astenia (stanchezza fisica o muscolare), dovuta alla perdita di liquidi e presenza di pressione arteriosa bassa;
  • Eccessiva fame;
  • Perdita di peso, inizialmente dovuta alla perdita di acqua e delle riserve energetiche (glicogeno, trigliceridi), successivamente è da attribuirsi alla perdita della massa muscolare a causa della mancanza dell’effetto anabolico dell’insulina;
  • Poliuria (aumento della quantità di urina emessa);
  • Polidipsia( Aumento del senso della sete).

QUAL È LA TERAPIA GIUSTA DA SEGUIRE?

Un bambino affetto da diabete di tipo 1 necessita di somministrazioni giornaliere di insulina, associate ad un piano alimentare atto a tenere sotto controllo i livelli di carboidrati da assumere ad ogni pasto. Quindi è utile che il bambino venga seguito da due figure professionali specifiche:

  1. Diabetologo, il quale sarà in grado di valutare il tipo di diabete e di prescrivere le dosi di insulina da fare al giorno, in genere divise in 4 dosi: colazione, prima di pranzo, prima di cena ( somministrazione rapida) e dopo cena (somministrazione lenta).
  2. Biologo nutrizionista o dietista o medico nutrizionista, in grado di elaborare un piano nutrizionale personalizzato a basso indice glicemico e a basso contenuto di carboidrati.

E’ importante sottolineare che un bambino con diabete di tipo 1 è un bambino assolutamente normale, pertanto può e deve condurre una vita sociale, scolastica e familiare del tutto normale, uguale agli altri bambini. E’ fondamentale che ci sia il totale appoggio in famiglia e da parte degli  insegnanti, i quali dovrebbero sensibilizzare gli altri bambini alla conoscenza della patologia e al coinvolgimento emotivo del bambino affetto. Se così non fosse è opportuno porre la giusta conoscenza della patologia agli insegnanti e alla restante classe, per fare in modo che il bambino conduca una serena vita scolastica, in armonia con i propri amici. Una forma adulta del diabete di tipo 1 è, invece, conosciuta con il nome di “Diabete LADA”, ovvero “Latent Autoimmune Diabetes in Adults” (Diabete autoimmune latente negli adulti). I pazienti affetti sono in genere individui non sovrappeso, di età compresa tra i 30 e i 50 anni, con familiarità per diabete mellito di tipo 1 o per malattie autoimmuni. I sintomi e la terapia da utilizzare sono molto simili a quelli presenti nel diabete di tipo 1.

ESISTE UNA PREVENZIONE POSSIBILE?

Ad oggi purtroppo nessuna terapia si è dimostrata efficace nel prevenire il diabete di tipo 1 nei soggetti predisposti  o nell’evitare la dipendenza dall’insulina nei bambini di nuova diagnosi. L’unica prevenzione possibile è seguire un sano stile di vita, caratterizzato da esercizio fisico e alimentazione varia ed equilibrata. In questo modo si riduce l’incidenza di obesità o sovrappeso e, di conseguenza, le patologie ad esse correlate. Ancora una volta possiamo affermare quanto sia importante acquisire un corretto stile di vita sin dai primi anni di vita del bambino per prevenire patologie complesse da gestire….

Come si dice spesso, “Prevenire è meglio che curare”.

                                                                                                   Dott.ssa Morra Serena

Sitografia e Bibliografia

www.epicentro.iss.it

Portale dell’epidemiologia della sanità pubblica a cura dell’Istituto Superiore di Sanità.

“Il Diabete”, Scuola di Nutrizione Salernitana a cura della Dott.ssa F.Manfra e della Dott.ssa E.Spirito.

Cos’è il cortisolo, l’ormone dello stress?

Il cortisolo è un ormone steroideo liposolubile che viene rilasciato in condizioni di stress psichico o fisico. In condizioni fisiologiche, viene prodotto principalmente durante la seconda metà della notte e raggiunge la massima concentrazione tra le 7 e 8 del mattino, per le attività quotidiane. Nell’arco della giornata diminuisce drasticamente, alla sera è ancora presente solo il 10% del valore mattutino.

Il cortisolo appartiene alla classe dei glucocorticoidi, essi sono prodotti nella zona fascicolata del surrene sotto stimolazione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) adenoipofisario, la cui sintesi è a sua volta stimolata dall’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) prodotto a livello dell’ipotalamo. Questa catena di eventi che portano alla produzione di cortisolo e la sua regolazione sono passaggi importantissimi e si trovano in un equilibrio delicatissimo da cui dipendono molte reazioni del nostro corpo, basti pensare che la circolazione di cortisolo determina la conversione degli acidi grassi in energia disponibile, prepara i muscoli di tutto il corpo alla reazione, permettendo quel picco di energia necessario per la cosiddetta reazione di “attacco-fuga”.

Il corpo umano risponde continuamente a fattori di stress interni ed esterni, li elabora e sollecita una risposta a seconda del grado di minaccia. In momenti di stress, il Sistema Nervoso Simpatico (SNS) viene attivato e provoca una cascata di risposte ormonali e fisiologiche. L’amigdala è responsabile dell’elaborazione della paura, dell’eccitazione e degli stimoli emotivi per determinare la risposta appropriata. Se necessario, l’amigdala invia un segnale di stress all’ipotalamo. L’ipotalamo attiva il SNS e le ghiandole surrenali rilasciano un’ondata di catecolamine. Mentre il corpo continua a percepire gli stimoli come una minaccia, l’ipotalamo attiva l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il cortisolo viene rilasciato dalla corteccia surrenale e consente al corpo di continuare a stare in allerta. Quando la minaccia passa, il sistema nervoso parasimpatico riduce la risposta del SNS.

La presenza di glucocorticoidi, come il cortisolo, aumenta la disponibilità di glucosio nel sangue ed è anche un forte inibitore d‘infiammazione. Nel fegato, alti livelli di cortisolo aumentano la gluconeogenesi e riducono la sintesi del glicogeno. Le cellule muscolari, in presenza di cortisolo, diminuiscono l’assorbimento e il consumo di glucosio e aumentano il catabolismo delle proteine. Nei tessuti adiposi, il cortisolo aumenta la lipolisi e gli acidi grassi liberi possono essere utilizzati come fonte di energia per altre cellule mentre continuano a produrre glucosio. Infine, il cortisolo agisce sul pancreas per ridurre l’insulina e aumentare il glucagone.

Assume quindi un notevole posto nell’attuale ricerca medica l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e un suo errato funzionamento è implicato in molte malattie: una netta sovraproduzione di cortisolo causa la sindrome di Cushing, mentre la sua sottoproduzione è causa dello sviluppo della malattia di Addison.

Anche un’alterazione minima del ritmo circadiano del cortisolo è alla base di tantissime altre nuove patologie, soprattutto cronico-infiammatorie. Molte delle quali causate della maggiore concentrazione di fattori di stress a cui siamo sempre più esposti ogni singolo giorno.

Nel prossimo articolo approfondirò la correlazione tra cortisolo e sistema immunitario.

BIBLIOGRAFIA E SITOGRAFIA:

  1. Thau L, Sharma S. Physiology, Cortisol. [Updated 2019 Feb 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-.
  2. http://betazell.com/it/cortisolo/

Trapianto di feci: la riscoperta di un’antica pratica

Cominciamo dal rispondere alla sicura incredulità della maggior parte dei lettori: il trapianto di feci esiste davvero. Ricordo bene la mia espressione quando ne ho sentito parlare per la prima volta e, quindi, posso ben comprendere la perplessità di chi stia leggendo queste righe.

Il trapianto di feci esiste ed affonda le sue radici in tempi antichissimi; infatti, bere un miscuglio di acqua e feci  era consigliato dall’antica antica medicina cinese come un ottimo rimedio contro la diarrea. Parliamo di un periodo risalente al IV secolo d.C.; qualche tempo dopo veniva avanzata l’ipotesi di usare le feci per contrastare le patologie sistemiche. Probabilmente l’esercito di Hitler aveva conoscenze di medicina orientale, dal momento che i suoi soldati dislocati in Africa mangiavano feci di cammello per curare la dissenteria.

Nel 1958 viene riportato il primo caso ufficiale di trapianto fecale effettuato su 4 pazienti affetti da colite pseudomembranosa. Dopo qualche decennio di flebile interesse nei confronti dell’argomento, dai primi anni 2000 in poi si è assistito ad una crescita esponenziale dei lavori scientifici a riguardo.

Ormai il microbiota (l’insieme dei microrganismi) intestinale è considerato un vero e proprio organo, e le modifiche dei suoi componenti, in termini di qualità e quantità, sono associate al benessere o al malessere dell’intestino e della persona tutta: ecco perché l’eubiosi, cioè il sano equilibrio delle specie microbiche, va difesa costantemente dalle continue minacce provenienti dagli ambienti in cui viviamo, dal cibo, dai farmaci e da abitudini di vita spesso poco salutari. Non a caso, quello dei prebiotici e dei probiotici è un mercato in continua espansione; tuttavia, una buona parte dei microbi “buoni” non è coltivabile. Ciò significa che la maggioranza dei batteri di cui abbiamo bisogno non può essere immessa nell’organismo attraverso preparati acquistabili comodamente al supermercato o in farmacia.

E allora, con queste premesse, le feci, che sono naturalmente ricche di microrganismi, sembrano essere un ottimo probiotico. Ma come si effettua un trapianto di fecale?

Innanzitutto il donatore (generalmente il partner o un parente di primo grado del ricevente) viene sottoposto ad una serie di esami che ne accertino il buono stato di salute. Le sue feci, dopo essere state raccolte e opportunamente preparate in laboratorio, potranno essere donate attraverso diverse modalità: dalle vie superiori, per mezzo di un sondino nasogastrico o mediante ingestione di capsule, o dalle vie inferiori, endoscopicamente o mediante l’utilizzo di clisteri.

Tra tutti gli studi a nostra disposizione, si evince che il trapianto di feci risulta essere particolarmente efficace nel trattamento del Clostridium difficile: ha consentito risoluzioni fino al 90% dei casi, là dove gli antibiotici arrivavano al solo 30%. Non mancano casi di applicazioni per morbo di Crohn, stipsi cronica, sindrome metabolica, colon irritabile, malattie neurodegenerative e malattie autoimmuni. Sebbene i dati siano incoraggianti, non sono ancora sufficienti per renderci certi della sicurezza e dell’efficacia sul lungo termine della pratica; abbiamo bisogno di aspettare ancora qualche anno per capire se questa storia del trapianto di feci sia soltanto una “moda”, come qualcuno l’ha definita, o una vera e propria speranza terapeutica per una vasta gamma di patologie.

BIBLIOGRAFIA

Rossen NG et al. Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroeneterology: a systematic review. World J Gastroenterol 2015 May 7; 21(17): 5359 – 5371

Giorgio V et al. Fecal microbiota transplantation in acute and chronic gastrointestinal disease. Giornale di Gastroenterologia Epatologia e Nutrizione Pediatrica 2015

INTESTINO PERMEABILE O A SCOLAPASTA

E IL RUOLO DELL’ALIMENTAZIONE

Dott.ssa Emanuela Simone PhD

Il titolo già ci suggerisce una condizione intestinale particolare: quando si pensa al tratto gastro intestinale, si immagina un tubo che originando dalla bocca arriva fino al retto e quindi all’ano. Un lungo percorso che ci consente la digestione degli alimenti e l’espulsione degli elementi di scarto come feci.

In realtà l’intestino è molto più di questo, basti pensare che è denominato “secondo cervello” e che in esso risiede il 70 % del sistema immune.

La sua complessa struttura consente di formare una barriera che da un lato permette l’assorbimento delle sostanze nutritive e la regolazione elettrolitica, dall’altro evita la penetrazione di agenti tossici o microrganismi patogeni pur consentendo la sopravvivenza della flora batterica. Quando l’integrità della barriera è compromessa, si parla di “Leaky gut”, o intestino permeabile o intestino a scolapasta (come dico io)

 Così il passaggio di elementi indesiderati, tra i quali piccoli frammenti di cibo non del tutto digeriti, microrganismi ecc, genera una situazione di infiammazione che si ripercuote a livello sistemico.

LA BARRIERA INTESTINALE

L’intestino non è quindi semplicemente un tubo ma la capacità di barriera si sviluppa su più livelli (immagine 1):

Livello I : Barriera Fisica

La capacità di fungere da barriera selettiva avviene primariamente per la presenza delle cellule intestinali (denominate enterociti) che insieme ad altre cellule intestinali (le mucipare, le cellule di Paneth, le cellule M, le enteroendocrine, cup cells, and tuft cells) formano un “pavimento”. Possiamo immaginare queste cellule come dei mattoni forati uno di fianco all’altro. Attraverso i fori passano in maniera selettive le sostanze nutritive (passaggio transcellulare), ma non solo, questi “mattoni” sono tenuti ai lati da dei tiranti, le Giunzioni strette, formate da proteine (occludine, zonuline, claudine, molecole di adesione) la cui presenza regola il passaggio di ulteriori sostanze (passaggio paracellulare).

Della componente fisica fa parte anche il muco prodotto dalle cellule intestinali stesse che fa da interfaccia tra l’epitelio e la flora batterica. È come se sul pavimento di mattoni, ci fosse la presenza di un gel sopra cui è adesa la popolazione di microrganismi “buoni”. Un gel composto da zuccheri, anticorpi, enzimi, lattoferrina, in grado di nutrire il microbiota e il cui spessore è regolato dai microrganismi stessi.

Livello II : Barriera Biochimica

Questa è costituita proprio dalla presenza di molecole, ad azione antimicrobica nel lume intestinale e nel gel di muco, che formano una rete in grado di ridurre il carico di batteri che colonizzano l’intestino, limitando anche le possibilità di contatto tra gli antigeni e le cellule ospite.

Livello III : Barriera Immunologica

Questo livello di difesa è dato dalla organizzazione del sistema immunitario alla base delle cellule intestinali, dal lato basale, dove le cellule B e T, con le cellule dendritiche, e i neutrofili regolano la risposta immunitaria producendo anticorpi e secernendo citochine. In realtà la capacità immunologica inizia già nel lume dove vi è la presenza di immunoglobuline di tipo A e da cellule (GAPs) in grado di “avvertire” la presenza di patogeni evitando che passino dal lato del lume intestinale verso la parte basale.

C’è quindi un delicato equilibrio che regola la capacità di difesa verso elementi dannosi e la tolleranza verso ciò che è innocuo. Quando però uno dei livelli della barriera è alterato, è come se si creassero dei buchi tra i “mattoni del pavimento che non vengono più tenuti insieme adeguatamente dai tiranti” La condizione di leaky Gut permette così il passaggio dal lume intestinale verso la parte basale di batteri anche commensali “buoni”, dei loro prodotti metabolici, di frammenti vari tra i quali piccole frazioni alimentari, con alterazione delle popolazioni microbiche e attivazione del sistema immune.

Tutto ciò è stato correlato a patologie non solo proprie del sistema Gastrointestinale come la sindrome del colon irritabile e la Celiachia ma anche altre patologie: Diabete I, Lupus, Patologie della pelle, patologie Epatiche e del SNC ( Depressione, alzheimer, autismo) (immagine 2)

Per la correlazione autismo – intestino permeabile puoi leggere l’articolo http://www.scienzintasca.it/la-correlazione-esistente-fra-il-microbiota-intestinale-alterato-lalterata-permeabilita-intestinale-e-lautismo/

ALIMENTI NELLA LEAKY GUT

Il cibo non è solo fonte di nutrienti ma modula le funzioni fisiologiche del corpo e questo è specialmente vero nell’intestino, dove il cibo e i suoi nutrienti interagiscono continuamente con gli elementi del sistema gastrointestinale regolandone le attività di trasporto, la permeabilità, l’espressione di enzimi, le funzioni immunitarie e la composizione del microbiota.

Le giunzioni strette (i tiranti tra i mattoni sopra descritti), come detto, sono formate da una rete di proteine (occludine, zonuline, claudine ecc). Queste strutture non sono fisse ma dinamiche e la loro “forma” è indotta da stimoli interni ed esterni all’organismo.

Tra le componenti alimentari, l’aminoacido glutammina è in grado di migliorare la funzionalità della barriera prevenendo anche gli effetti distruttivi dell’alcool sulla barriera stessa. Allo stesso modo alcuni frammenti proteici derivati dai latticini, le β-caseine e le β-lattoglobuline, la vitamina D, i flavonoidi quercitina, miricetina, kaempferolo, agendo sulle proteine delle giunzioni, riducono la permeabilità rinforzando la barriera intestinale.

Altri elementi quali l’alcool, la carenza di zinco, acidi grassi a catena media (acido caprico e laurico), il chitosano, possono contribuire all’aumento della permeabilità intestinale.

L’obesità, dovuta allo stile di vita occidentale con la così detta “western diet”, ricca in grassi saturi e zuccheri raffinati, altera la barriera intestinale e la composizione microbiota.

Le patologie metaboliche collegate alla obesità come la il fegato grasso, il diabete 2, potrebbero originare proprio dalla infiltrazione dei microrganismi e dei loro prodotti, endotossine, attraverso la barriera danneggiata con attivazione di una infiammazione continua ma di bassa entità che può arrivare ad altri organi quali fegato, muscoli, cuore (immagine3).

Negli ultimi anni sta sempre più emergendo quindi la necessitò di capire come modulare e riparare la danneggiata permeabilità intestinale tramite uso di pro e prebiotici, protocolli alimentari come la FODMAP, uso di immuno-modulatori, flavonoidi, acidi grassi a catena corta.

COME SI MISURA LA PERMEABILITA’ DELLA BARRIERA INTESTINALE

Per la valutazione della integrità dell’intestino si ricorre a test che ricerchino nelle urine, nelle feci, nel sangue, molecole che normalmente non oltrepassano la barriera (determinati zuccheri o endotossine di batteri) o che provengono dalla attività del sistema immunitario attivato localmente nell’intestino. Seppur esistano diverse analisi che si possono effettuare, solo poche sono quelle solitamente utilizzate:

Test degli zuccheri : Questo si basa sulla somministrazione di determinati zuccheri quali lattulosio, mannitolo, Saccarosio, Sucralosio, in grado di penetrare la barriera in modo selettivo in base alla loro dimensione. Molecole piccole, come il mannulosio, passano l’intestino anche se esso è integro; molecole più grandi non passano la barriera, a meno che essa non sia danneggiata. La presenza di essi nelle urine, il loro rapporto, è indice non solo dello stato intestinale ma da indicazione anche di quale regione sia alterata.

Il lattulosio rappresenta lo stato di permeabilità dell’intestino tenue, è infatti degradato dai batteri del colom; Il sucralosio e l’eritritolo danno indicazione dello stato del colon in cui normalmente passano indisturbati; il saccarosio dà la valutazione  della permeabilità dello stomaco e del duodeno, regione intestinale dove e solitamente degradato dalle saccarasi.

Calprotectina Fecale: Come già detto i danni della barriera intestinale causano infiammazione con attivazione del sistema immunitario. I neutrofili attivati ed infiltrati nella mucosa possono essere individuati tramite la presenza dei loro prodotti nelle feci, tra esse quello più promettente è la calprotectina. Una proteina rilasciata dai neutrofili con attività antiproliferativa e antimicrobica.

CONCLUDENDO

Abbiamo quindi visto come l’intestino sia un complesso organo che svolge varie funzioni sia assorbitive che protettive e per poterlo fare si avvale di una barriera sviluppata su tre livelli. L’alterazione della sua integrità coinvolge patologie sia dell’intestino stesso fino alle patologie metaboliche e quelle autoimmuni. Si sta sempre più approfondendo gli interventi per ripristinare la barriera intestinale dopo anche la valutazione del suo stato grazie agli esami a disposizione.

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI:

  1. Bischoff SC, Barbara G et al. Intestinal permeability–a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014 Nov 18;14:189. doi: 10.1186/s12876-014-0189-7.
  2. Mu Q, Kirby J et al. Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2017 May 23;8:598. doi: 10.3389/fimmu.2017.00598. eCollection 2017.
  3. De Santis S, Cavalcanti E et al. Nutritional Keys for Intestinal Barrier Modulation. Front Immunol. 2015 Dec 7;6:612. doi: 10.3389/fimmu.2015.00612. eCollection 2015.
  4. Fukui H. Increased Intestinal Permeability and Decreased Barrier Function: Does It Really Influence the Risk of Inflammation? Inflamm Intest Dis. 2016 Oct;1(3):135-145. doi: 10.1159/000447252. Epub 2016 Jul 20.
  5. Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB. Alterations in intestinal permeability. Gut. 2006 Oct;55(10):1512-20.

STRESS, INFIAMMAZIONE E PATOLOGIE

Ho voluto cominciare con questo articolo perché la prima cosa che si può fare per la nostra SALUTE è la PREVENZIONE e per farlo è importante l’INFORMAZIONE. Persone non informate pensano che sia quasi, se non del tutto, inutile fare prevenzione perché l’insorgere di una malattia sembra inevitabile. Persone molto più informate capiscono quanto sia importante fare prevenzione ma pensano sia un investimento economico che non vale la pena fare. Per fortuna ci sono persone che pensano che la prevenzione sia la miglior soluzione per diminuire l’incidenza di qualsiasi tipo di patologia e sia il miglior investimento da un punto di vista economico, in quanto, eviterebbe il grande carico economico per le cure e le assistenze, oltre ad alleviare il notevole carico emotivo che le malattie si portano dietro.

Per fare prevenzione, bisogna partire soprattutto dallo stress che è stato definito “il male del XXI secolo” dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, ma altro non è che una risorsa preziosa per il nostro corpo in quanto per definizione lo stress è “la risposta non-specifica del corpo ad ogni domanda di cambiamento” (Hans Seyle, 1936). Ciò che ha portato alla trasformazione dello stress in un mostro purtroppo deriva dalle troppe fonti di stress che abbiamo ogni giorno, i ritmi frenetici, le cattivi abitudini alimentari e una pressione psicologica, a livello sociale, fortemente incidente sulle nuove generazioni.

Uno stress, soprattutto se prolungato, può attivare in vari modi una risposta eccessiva, cronica, o sbagliata, del sistema immunitario. Le cellule sotto stress rilasciano sostanze chimiche che possono portare a malattie infiammatorie e allergiche come la sindrome dell’intestino irritabile, l’asma, le allergie alimentari pericolose per la vita e le malattie autoimmuni.

Condizioni infiammatorie croniche presentano un rischio significativamente maggiore di neoplasie. Inoltre, molti tumori hanno un microambiente infiammatorio che è un promotore tumorale ben consolidato che contribuisce alla crescita del cancro, all’angiogenesi e alla resistenza all’apoptosi. L’ infiammazione si sincronizza con la rigenerazione dei tessuti per indurre i riarrangiamenti della sequenza del DNA. I tessuti cronicamente infiammati che si rigenerano continuamente hanno quindi un aumentato rischio di mutagenesi e trasformazione maligna. Inoltre, la rapida divisione delle cellule tumorali in un microambiente infiammatorio può anche acquisire mutazioni, che hanno dimostrato di contribuire alla resistenza ai farmaci e alla recidiva della malattia. Infine, la rigenerazione tissutale indotta dall’infiammazione sensibilizza i tessuti ai danni sul DNA causati da esposizioni ad inquinanti ambientali e chemioterapici.

Ci stiamo facendo sempre più male!

Questo è ciò che vorrei fare: sensibilizzare il lettore a una maggior prevenzione, a una maggior coscienza sociale e ad una maggior attenzione all’impronta ambientale che ognuno di noi lascia dietro di sé.

BIBLIOGRAFIA E SITOGRAFIA:

  1. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. (2010) Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 140: 883–99. 10.1016/j.cell.2010.01.025
  2. Kiraly O, Gong G, Olipitz W, Muthupalani S, Engelward BP. Inflammation-induced cell proliferation potentiates DNA damage-induced mutations in vivo. PLoS Genet. 2015;11(2): e1004901. Published 2015 Feb 3. doi:10.1371/journal.pgen.1004901
  3. http://www.fondazioneperlascienza.ch/news/i-legami-fra-psiche-e-infiammazioni-quando-lo-stress-ci-fa-ammalare/54468a2f8e6d7
  4. Pohl CS, Medland JE, Moeser AJ. Early-life stress origins of gastrointestinal disease: animal models, intestinal pathophysiology, and translational implications. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015;309(12):G927–G941. doi:10.1152/ajpgi.00206.2015
  5. https://sipnei.it/